메토트렉세이트, 카페 시타빈 및 베바 시주 맙과 결합 된 하이드 록시 클로로 퀴인의 효능 및 안전성. RAS 유전자에서 돌연변이를 가진 내화성 전이성 결장 직장암을 가진 참가자의 Regorafenib (x-МАР)
Methotrexate, capecitabine 및 Bevacizumab과 결합 된 하이드 록시 클로로 퀴인의 효능 및 안전성을 비교하여 RAS 유전자에서 돌연변이가있는 내화성 전이성 결장 직장암을 가진 참가자의 regorafenib의 효능 및 안전성을 비교하기위한 무작위 시험.
연구 개요
상세 설명
RAS- 양성 전이성 결장 직장암 (MCRC)을 가진 전처리 환자의 잠재적 치료 옵션 중 하나는 하이드 록시 클로로 퀴인이 될 수 있습니다. KRAS 돌연변이는 MAPK/ERK 및 PI3K/AKT와 같은 경로를 통해 제어되지 않은 증식 및 세포 생존을 유발합니다. KRAS- 돌연변이 종양 세포의 경로는자가 포식을 활성화하여 세포 성분을 재활용하고 저산소증 또는 영양소 박탈과 같은 스트레스 조건 하에서 성장을 유지합니다. 자가 포식은 전직 서사 메커니즘으로서 종양 세포가 화학 요법 또는 방사선 요법과 같은 고유 스트레스 요인 및 치료에 저항 할 수있게한다. 하이드 록시 클로로퀸은자가 포식 소체의 리소좀 융합을 차단함으로써자가 포식을 억제한다. 이로 인해 세포 내에서 손상된 소기관 및 독성 대사 산물의 축적이 발생하여 궁극적으로 아 pop 토 시스가 유발됩니다. 자가 포식을 억제하면 산화 스트레스를 증가시켜 종양 세포 대사를 방해 할 수 있습니다. 실험 모델에서, KRAS- 돌연변이 종양은 하이드 록시 클로로 퀴인과 같은자가 포식 억제제에 대한 강화 된 민감도를 보여 주었다. hydroxychloroquine과 화학 요법 또는 Trametinib, 증강 항 종양 효능과 같은 MAPK 경로 억제제와 결합 된 뮤린 연구에서. 다수의 연구에 따르면 하이드 록시 클로로 킨은 표적 요법 또는 화학 요법과 결합 할 때 빠른 객관적인 반응을 달성한다고보고했다. 그러나 획득 된 저항의 빠른 발전은 여전히 어려운 과제입니다.
메토트렉세이트 및 카페 시타빈은 하이드 록시 클로로 퀴인에 대한 획득 된 내성을 극복하기위한 옵션으로 간주 될 수있다. KRAS- 돌연변이 종양은 종종 DNA 복구 시스템에서 결함을 나타냅니다. Methotrexate는 티미 딜 레이트 합성을 억제하여 DNA 손상, 특히 우라실 오해의 축적을 유발하여 "티미 딜 레이트-유도 스트레스"및 세포 사멸로 이어진다. KRAS 유전자에 돌연변이를 갖는 세포는 RFC 또는 FPG와 같은 엽산 수송 체의 발현을 증가시켜 메토트렉세이트와 같은 항 폴라이트에 대해 더 감각적으로 만듭니다. 이것은 세포 내 약물 축적 및 세포 독성 효과를 증가시킨다. 전임상 연구는 KRAS 돌연변이를 갖는 종양 세포에서 메토트렉세이트에 대한 노출이 KRAS 유전자의 mRNA 발현 및 KRAS 단백질의 총 수준을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. Capecitabine과 같은 플루오로 피리 미딘과 결합 될 때, Methotrexate는 KRAS- 돌연변이 종양에서 중요한 취약성 인 DNA 합성의 억제를 향상시킬 수 있습니다.
Capecitabine은 Hydroxychloroquine 노출에 의해 증폭 될 수있는 과정 인 트레일-유도 된 아 pop 토 시스에 대한 KRAS- 양성 종양의 민감도를 증가시킨다. 베바 시주 맙은 혈관 투과성을 낮추어 종양 내에서 약물 농도를 증가시킴으로써 종양 세포로의 화학 요법 약물의 전달을 개선하는데 사용될 수있다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Sergey V. Orlov, Professor
- 전화번호: +79811957915
- 이메일: orloff-sv@mail.ru
연구 연락처 백업
- 이름: Aram A. Musaelyan, PhD
- 전화번호: +79990263455
- 이메일: a.musaelyan8@gmail.com
연구 장소
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St. Petersburg, 러시아 연방, 197022
- 모병
- First Pavlov State Medical University
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연락하다:
- Aram A. Musaelyan, PhD
- 전화번호: +79990263455
- 이메일: a.musaelyan8@gmail.com
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수석 연구원:
- Sergey V. Orlov, Professor
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부수사관:
- Aram A. Musaelyan, PhD
-
부수사관:
- Egor P. Dykin, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준 :
- 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 성능 상태 0-1
- 서면 사전 동의를 제공하십시오
- 18 세 이상
- 먼 전이가있는 대장 암 (CRC)의 조직 학적으로 확인 된 진단.
- KRAS 또는 NRAS 유전자에서 돌연변이의 존재.
- 참가자는 이전에 전이성 결장 직장암을 치료했으며, 항 혈관 생성 제와 함께 2 라인의 전신 화학 요법을받는 동안 경험이 풍부한 질병 진행을해야합니다.
- 환자는 이전에 옥살리플라틴- 및 이리 노테 칸 함유 요법을 받았으며 이들 화학 요법 제에 대한 내성이 발생했다.
제외 기준 :
- 임상 적으로 유의 한 심혈관 질환의 존재 : 심각하거나 불안정한 허혈성 심장병, 심근 경색 병력, 뉴욕 심장 협회 클래스 III/IV 울혈 성 심부전, 심실 부정맥.
- 선별 전 6 개월 이내에 뇌졸중 및/또는 일시적인 허혈성 공격;
- 통제되지 않은 고혈압
- 무작위 화 전에 최소 2 년 전에 완전한 완화가 달성되지 않았고 연구 기간 동안 추가 요법이 필요하지 않은 한, 비-멜라노 종 피부암 또는 현장 자궁 경부 또는 유방암을 제외한 이전 악성 종양의 병력. 암에 관여하는 환자는 조사자 평가에 따라 제외되어야합니다.
- CNS 전이 환자는 전이가 적절하게 치료되는 경우에만 적합합니다.
- 절대 호중구 수 (ANC) <1.5 × 109/L, 혈소판 수 <100 × 109/L 또는 헤모글로빈 <9.0 g/dl.
- 혈청 총 빌리루빈> 1.5 × 정상 (ULN)의 상한. 길버트 증후군 참가자, 빌리루빈 <2 x uln 및 정상 AST/alt의 참가자는 자격이 있습니다.
- 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 (ALT) 또는 아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST)> 3 × uln;
- 혈청 크레아티닌> 1.5 × uln.
- 혈전 색전증의 역사
- 연구 약물의 성분에 대한 알레르기 반응의 존재
- QT 연장 및/또는 Torsades de Pointes를 유발할 위험이있는 병용 약물.
- 항암 전신 요법, 방사선 요법
- 임신하거나 수유하는 여성;
- CTCAE v5.0 기준에 따라 2 등급 이상의 독성 미해결 부작용의 존재, 이전 요법 (탈모증 또는 신경 독성 등급 ≤2 제외).
- 다른 심각하거나 통제되지 않은 의학적 장애, 능동적 감염, 신체 검사 발견, 실험실 발견, 정신 상태 변경 또는 연구자의 견해로는 연구 요구 사항을 준수하는 환자의 능력을 제한하거나 환자에 대한 위험을 크게 증가 시키거나 연구 결과의 해석 가능성에 영향을 미칩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 실험 그룹 X-MAP
이 환자 코호트는 질병 진행 또는 용납 할 수없는 독성이 발생할 때까지 X-MAP 요법 (하이드 록시 클로로 퀴인 + 메토트렉세이트 + 카페 시타빈 + 베바 시주 맙)으로 전신 요법을받습니다.
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Hydroxychloroquine 200 mg tid po+ methotrexate 2.5 mg 입찰 일주일에 두 번 입찰 po+ capecitabine 1000 mg/m2 po 입찰 14 일+ 베바 시주 맙 7.5 mg/m2 IV 3 주마다, 3 주마다.
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활성 비교기: 비교기 암
이 그룹의 환자는 국소 표준에 따라 전신 요법 (regorafenib)을 받게됩니다.
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Regorafenib 160 mg po 매일 1-21 일, 28 일 또는 1 차주기에 매일 : 1-7 일에 매일 120 mg PO, 8-14 일에 매일 120 mg PO, 15-21 일에 매일 160 mg PO, 매일 28 일, 28 일 28 일, 28 일 28 일, 28 일 21 일, 28 일 160 mg po
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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고형 종양 버전 1.1에서 반응 평가 기준 당 ORR (Orr) (RECIST 1.1)
기간: 무작위 배정에서 최상의 전체 응답의 첫 번째 문서 (최대 24 개월)
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객관적인 응답 속도 (ORR)는 Recist 버전 1.1 기준을 사용하여 조사자가 평가 한 최상의 전체 결과가 확인 된 완전한 응답 (CR) 또는 부분 응답 (PR)을 포함하는 참가자의 비율로 정의되었습니다.
PR은 기준선 측정과 비교하여 표적 병변의 총 직경의 최소 30% 감소에 해당합니다.
CR은 식별 된 모든 대상 병변의 총 실종을 나타냅니다.
또한, 병리학 적 림프절 (대상 또는 비 표적으로 분류)은 10 밀리미터 (mm) 미만의 짧은 축 측정으로 축소되어야합니다.
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무작위 배정에서 최상의 전체 응답의 첫 번째 문서 (최대 24 개월)
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고형 종양 버전 1.1에서 반응 평가 기준 당 무 진행 생존 (PFS) (Recist 1.1)
기간: 무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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무작위 생존 (PFS)은 무작위 화에서 문서화 된 질병 진행 (PD)의 초기 발생 또는 임의의 원인으로부터의 사망으로의 시간으로 정의되었다.
Recist 1.1 기준에 따르면, PD는 연구 중에 기록 된 가장 작은 합계와 비교하여 5mm 이상의 절대 증가와 비교하여 표적 병변의 총 직경에서 최소 20% 확대에 의해 특성화되었다.
새로운 병변의 개발은 또한 PD로 분류되었습니다.
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무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 생존 (OS)
기간: 무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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전체 생존 (OS)은 임의의 원인으로 인해 무작위 배정 날짜부터 사망일로의 지속 시간 (개월)으로 측정되었습니다.
데이터 분석 시점까지 사망을 경험하지 않은 참가자는 가장 최근에 확인 된 생존 날짜에 검열되었습니다.
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무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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고형 종양 버전 1.1에서 반응 평가 기준 당 질병 관리 속도 (DCR) (Recist 1.1)
기간: 무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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DCR은 대상 및 비 표적 병변에 대한 RECIST 버전 1.1 기준을 사용하여 평가 된 완전한 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정적인 질병 (SD)을 가진 참가자의 비율로 정의되었습니다.
PR : 초기 기준선 측정에 비해 총 목표 병변의 총 직경에서 30% 이상의 감소.
CR : 식별 된 모든 목표 병변의 완전한 해상도.
병리학 적 림프절 (표적 또는 비 표적)은 또한 10mm 미만으로 짧은 축 감소를 나타내야합니다.
SD : 연구 중에 기록 된 가장 작은 총 병변 크기를 기준점으로 사용하여 PR 기준을 충족시키기에 충분한 수축 또는 진행성 질환 (PD)으로 충분한 성장을 나타내는 병변.
PD : 최저 기록 된 측정 (NADIR)과 비교하여 목표 병변의 총 직경이 최소 20% 증가한 것으로 정의되며, 이는 또한 ≥5 mm의 절대 증가를 포함해야합니다.
새로운 병변의 출현은 또한 PD를 구성한다.
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무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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고형 종양 버전 1.1의 반응 평가 기준 당 반응 기간 (DOR) (Recist 1.1)
기간: 무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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DOR은 Recist 버전 1.1 기준에 따라 부분 반응 (PR) 또는 완전한 반응 (CR)의 초기 문서로부터 시간 (몇 달 동안)으로 측정되었다.
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무작위 배정에서 객관적인 진행 또는 사망에 대한 첫 번째 문서까지, 어느 쪽이든 첫 번째 (최대 24 개월)
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치료에 대한 부작용 (TEAES) 및 심각한 차에 참가자 수
기간: 연구 시작부터 약 38 개월까지
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부작용 (AE)은 치료와 인과 관계에 관계없이 의약품과 관련된 임상 시험에 참여한 불리하거나 의도하지 않은 의료 사건을 말합니다.
치료-응급 부작용 (TEAE)은 다음과 같은 AE로 정의되었다 : 치료 시작 또는 후에 시작된 후에 시작된 후, 지정되지 않은 발병 날짜가 있었고, 치료 전에 존재했지만, 치료 시작 후 심각도가 악화되며, 연구 약물의 최종 복용량 또는 후속 항 종양 치료의 시작 (첫 번째).
또한, 심각한 부작용 (SAE)은 치료 관련으로 간주되는이 30 일 이후에 발생하더라도 TEAE로 분류되었습니다.
누락되거나보고되지 않은 발병 날짜가있는 AE도 TEAES로 분류되었습니다.
부작용은 부작용 (CTCAE) 버전 5.0에 대한 일반적인 용어 기준을 사용하여 등급을 매겼습니다.
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연구 시작부터 약 38 개월까지
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 1.0
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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