Wirksamkeit und Sicherheit von Hydroxychloroquin in Kombination mit Methotrexat, Capecitabin und Bevacizumab Vs. Regorafenib bei Teilnehmern mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs mit Mutationen in Ras -Genen (x-МАР)

Eine potenzielle therapeutische Option für vorbehandelte Patienten mit RAS-positivem metastasiertem Darmkrebs (MCRC) könnte Hydroxychloroquin sein. Die KRAS -Mutation treibt unkontrollierte Proliferation und Zellüberleben durch Wege wie MAPK/ERK und PI3K/AKT an. Die Wege in kras-mutanten Tumorzellen aktivieren die Autophagie, um zelluläre Komponenten zu recyceln und das Wachstum unter Stressbedingungen wie Hypoxie oder Nährstoffentzug aufrechtzuerhalten. Die Autophagie dient als Pro-Überwahrheitsmechanismus und ermöglicht es Tumorzellen, intrinsische Stressoren und Behandlung zu widerstehen, wie z. B. Chemotherapie oder Strahlentherapie. Hydroxychloroquin hemmt die Autophagie, indem sie die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen blockiert. Dies führt zur Akkumulation von beschädigten Organellen und toxischen Metaboliten in der Zelle und löst letztendlich Apoptose aus. Die Unterdrückung der Autophagie kann auch den Tumorzellstoffwechsel stören, indem man oxidativen Stress erhöht. In experimentellen Modellen zeigten Kras-mutante Tumoren eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Autophagie-Inhibitoren wie Hydroxychloroquin. In Murinstudien, die Hydroxychloroquin mit Chemotherapie oder MAPK -Signalweg -Inhibitoren wie Trametinib, verstärkte Antitumorwirksamkeit kombiniert. Mehrere Studien haben berichtet, dass Hydroxychloroquin in Kombination mit gezielter Therapie oder Chemotherapie schnelle objektive Reaktionen erzielt. Die schnelle Entwicklung des erworbenen Widerstandes bleibt jedoch eine Herausforderung.

Methotrexat und Capecitabin können als Optionen zur Überwindung der erworbenen Resistenz gegen Hydroxychloroquin angesehen werden. Kras-mutante Tumoren weisen häufig Defekte in DNA-Reparatursystemen auf. Methotrexat hemmt die Thymidylatsynthese und führt zu einer Akkumulation von DNA-Schäden, insbesondere von Uracil-Friscorporation, was zu "Thymidylat-induziertem Stress" und Zelltod führt. Zellen mit Mutationen im KRAS -Gen können eine erhöhte Expression von Folattransportern wie RFC oder FPGs haben, was sie für Antifolate wie Methotrexat sensibler macht. Dies erhöht die intrazelluläre Arzneimittelakkumulation und die zytotoxischen Wirkungen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Methotrexat in Tumorzellen mit KRAS -Mutationen die mRNA -Expression des KRAS -Gens und die Gesamtspiegel von KRAS -Protein signifikant verringert. In Kombination mit Fluoropyrimidinen wie Capecitabin kann Methotrexat die Unterdrückung der DNA-Synthese verbessern, was eine kritische Anfälligkeit bei Kras-mutanten-Tumoren darstellt.

Capecitabin erhöht die Empfindlichkeit von KRAS-positiven Tumoren gegenüber TRAIL-induzierten Apoptose, ein Prozess, der durch Hydroxychloroquin-Exposition verstärkt werden kann. Bevacizumab kann verwendet werden, um die Abgabe von Chemotherapie -Arzneimitteln an Tumorzellen zu verbessern, indem die Arzneimittelkonzentration innerhalb des Tumors durch Senkung der Gefäßpermeabilität erhöht wird.