Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Effektivitet og sikkerhed af hydroxychlorokin kombineret med methotrexat, capecitabin og bevacizumab Vs. Regorafenib hos deltagere med ildfast metastatisk kolorektal kræft med mutationer i RAS -gener (x-МАР)

30. april 2025 opdateret af: Sergey Orlov, MD

Et randomiseret forsøg til at sammenligne effektivitet og sikkerhed af hydroxychlorokin kombineret med methotrexat, capecitabin og bevacizumab versus regorafenib hos deltagere med refraktær metastatisk kolorektal kræft med mutationer i RAS -gener

Denne undersøgelse vil evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​hydroxychlorokin kombineret med methotrexat, capecitabin og bevacizumab versus regorafenib hos deltagere med ildfast metastatisk kolorektal kræft med mutationer i KRAS eller NRAS -gener. Hypotesen ved denne undersøgelse er, at en kombination af hydroxychlorokin, methotrexat, capecitabin og bevacizumab (sammenlignet med regorafenib) forlænger progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse og øger også hastigheden for objektiv reaktion og sygdomskontrol.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

En potentiel terapeutisk mulighed for forbehandlede patienter med RAS-positiv metastatisk kolorektal kræft (MCRC) kunne være hydroxychlorokin. KRAS -mutationen driver ukontrolleret proliferation og celleoverlevelse gennem veje såsom MAPK/ERK og PI3K/Akt. Veje i KRAS-mutante tumorceller aktiverer autofagi for at genanvende cellulære komponenter og opretholde vækst under stressforhold, såsom hypoxia eller næringsberøvelse. Autofagi fungerer som en pro-survival-mekanisme, hvilket gør det muligt for tumorceller at modstå iboende stressfaktorer og behandling, såsom kemoterapi eller strålebehandling. Hydroxychlorokin inhiberer autofagi ved at blokere fusionen af ​​autofagosomer med lysosomer. Dette resulterer i ophobning af beskadigede organeller og giftige metabolitter i cellen, hvilket i sidste ende udløser apoptose. Undertrykkelse af autofagi kan også forstyrre tumorcellemetabolismen ved at øge oxidativ stress. I eksperimentelle modeller demonstrerede KRAS-mutante tumorer forbedret følsomhed over for autofagiinhibitorer, såsom hydroxychlorokin. I murine studier kombinerer hydroxychlorokin med kemoterapi eller MAPK -pathway -hæmmere, såsom trametinib, augmented antitumoreffektivitet. Flere undersøgelser har rapporteret, at hydroxychlorokin opnår hurtige objektive responser, når de kombineres med målrettet terapi eller kemoterapi. Imidlertid forbliver hurtig udvikling af erhvervet modstand en udfordring.

Methotrexat og capecitabin kan betragtes som muligheder for at overvinde erhvervet resistens over for hydroxychlorokin. KRAS-mutante tumorer udviser ofte defekter i DNA-reparationssystemer. Methotrexat inhiberer thymidylatsyntese, hvilket forårsager akkumulering af DNA-skade, især uracil misincorporation, hvilket fører til "thymidylat-induceret stress" og celledød. Celler med mutationer i KRAS -genet kan have øget ekspression af folattransportører, såsom RFC eller FPG'er, hvilket gør dem mere sensetive over for at antifolatere, såsom methotrexat. Dette øger intracellulært lægemiddelakkumulering og cytotoksiske virkninger. Prækliniske undersøgelser har vist, at eksponering for methotrexat i tumorceller med KRAS -mutationer signifikant reducerer mRNA -ekspression af KRAS -genet og de samlede niveauer af KRAS -protein. Når det kombineres med fluoropyrimidiner som capecitabin, kan methotrexat forbedre undertrykkelse af DNA-syntese, hvilket er en kritisk sårbarhed i KRAS-mutante tumorer.

Capecitabin øger følsomheden af ​​KRAS-positive tumorer over for TRAIL-induceret apoptose, en proces, der kan forstærkes ved hydroxychlorokineksponering. Bevacizumab kan bruges til at forbedre levering af kemoterapimedicin til tumorceller ved at øge lægemiddelkoncentrationen inden for tumoren ved at sænke vaskulær permeabilitet.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

60

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

  • Navn: Sergey V. Orlov, Professor
  • Telefonnummer: +79811957915
  • E-mail: orloff-sv@mail.ru

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Den Russiske Føderation
      • St. Petersburg, Den Russiske Føderation, 197022
        • Rekruttering
        • First Pavlov State Medical University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Sergey V. Orlov, Professor
        • Underforsker:
          • Aram A. Musaelyan, PhD
        • Underforsker:
          • Egor P. Dykin, MD

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inkluderingskriterier:

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-1
  • Giv skriftligt informeret samtykke
  • Alder ≥ 18 år
  • Histologisk bekræftet diagnose af kolorektal kræft (CRC) med fjerne metastaser.
  • Tilstedeværelse af mutationer i KRAS- eller NRAS -genet.
  • Deltagerne skal have tidligere behandlet for metastatisk kolorektal kræft og erfaren sygdomsprogression under modtagelse af mindst 2 linjer af systemisk kemoterapi i kombination med antiangiogene midler.
  • Patienten har tidligere modtaget oxaliplatin- og irinotecan-holdige regimer og udviklet resistens over for disse kemoterapeutiske midler.

Ekskluderingskriterier:

  • Tilstedeværelse af klinisk signifikant hjerte -kar -sygdom: alvorlig eller ustabil iskæmisk hjertesygdom, historie med hjerteinfarkt, New York Heart Association Class III/IV kongestiv hjertesvigt, ventrikulære arytmier.
  • Slag og/eller kortvarigt iskæmisk angreb inden for 6 måneder før screening;
  • Ukontrolleret hypertension
  • Historie om tidligere maligniteter undtagen ikke-melanom hudkræftformer eller in situ cervikal eller brystkræft, medmindre der blev opnået en komplet remission mindst 2 år før randomisering, og der kræves ingen yderligere terapi i undersøgelsesperioden. Patienter, der har leverinddragelse af kræft, skal udelukkes i henhold til efterforskervurderingen.
  • Patienter med CNS -metastaser er kun berettigede, hvis metastaserne behandles tilstrækkeligt.
  • Absolut neutrofiltælling (ANC) <1,5 × 109/L, blodpladetælling <100 × 109/L eller hæmoglobin <9,0 g/dL.
  • Serum total bilirubin> 1,5 × Den øvre grænse for normal (ULN). Deltagere med Gilbert Syndrome, Bilirubin <2 x Uln og Normal AST/ALT er berettigede;
  • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST)> 3 × ULN;
  • Serumkreatinin> 1,5 × Uln.
  • Historie om en tromboembolisk begivenhed
  • Tilstedeværelse af allergiske reaktioner på komponenter i undersøgelsesmedicinerne
  • Samtidig medicin med en kendt risiko for at forårsage QT -forlængelse og/eller torsades de pointes.
  • Enhver systemisk behandling mod kræft, strålebehandling
  • Kvinder, der er gravide eller ammende;
  • Tilstedeværelse af uafklarede bivirkninger i klasse 2 eller højere toksicitet ifølge CTCAE V5.0 -kriterier fra tidligere terapi (undtagen for alopecia eller neurotoksicitetsgrad≤2).
  • Enhver anden alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, aktiv infektion, fysisk undersøgelsesfinding, laboratoriefund, ændret mental status eller psykiatrisk tilstand, der efter efterforskerens opfattelse ville begrænse en patients evne til at overholde undersøgelseskravene, øger risikoen væsentligt for patienten eller påvirker fortolkningsevnen af ​​undersøgelsesresultaterne.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Eksperimentel gruppe X-Map
Denne patientkohort vil modtage systemisk terapi med X-MAP-regimet (hydroxychlorokin + methotrexat + capecitabin + bevacizumab) indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
Kombinationsprodukt: Eksperimentel gruppe X-Map
Hydroxychloroquin 200 mg tid PO+ methotrexat 2,5 mg bud to gange om ugen PO+ CAPECITABINE 1000 mg/m2 PO -bud i 14 dage+ bevacizumab 7,5 mg/m2 IV på dag 1, hver 3. uge.
Aktiv komparator: komparatorarm
Denne gruppe patienter vil modtage systemisk terapi (regorafenib) i henhold til lokale standarder.
Medicin: Regorafenib (Bay 73-4506)
Regorafenib 160 mg PO dagligt på dag 1-21, hver 28. dag eller 1. cyklus: regorafenib 80 mg PO dagligt på dage 1-7, efterfulgt af 120 mg PO dagligt på dage 8-14, efterfulgt af 160 mg PO dagligt på dage 15-21, hver 28 dage, 2. og efterfølgende cykler: Regorafenib 160 mg PO dagligt på dage 1-21, 21, 21.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Objektiv svarprocent (ORR) pr. Responsevalueringskriterier i faste tumorer Version 1.1 (RECIST 1.1)
Tidsramme: Fra randomisering til den første dokumentation af det bedste samlede svar (op til 24 måneder)
Objektiv responsrate (ORR) blev defineret som andelen af ​​deltagere, hvis bedste samlede resultat omfattede en bekræftet komplet respons (CR) eller delvis respons (PR), vurderet af efterforskeren ved hjælp af RECIST version 1.1 -kriterier. PR svarer til mindst 30% reduktion i den samlede diameter af mållæsioner sammenlignet med baseline -målingerne. Cr angiver den samlede forsvinden af ​​alle identificerede mållæsioner. Derudover skal eventuelle patologiske lymfeknuder (klassificeret som mål eller ikke-mål) krympe til en kort akse-måling under 10 millimeter (MM).
Fra randomisering til den første dokumentation af det bedste samlede svar (op til 24 måneder)
Progression-fri overlevelse (PFS) pr. Responsevalueringskriterier i faste tumorer Version 1.1 (RECIST 1.1)
Tidsramme: Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
Progression-fri overlevelse (PFS) blev defineret som tiden fra randomisering til den første forekomst af dokumenteret sygdomsprogression (PD) eller død af enhver årsag, alt efter hvad der sker tidligere. I henhold til RECIST 1.1 -kriterier var PD karakteriseret ved mindst en 20% udvidelse i den samlede diameter af mållæsioner sammenlignet med den mindste sum, der blev registreret under undersøgelsen, sammen med en absolut stigning på 5 mm eller mere. Udviklingen af ​​eventuelle nye læsioner blev også klassificeret som PD.
Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
Den samlede overlevelse (OS) blev målt som varigheden (i måneder) fra datoen for randomisering til død som følge af nogen årsag. Deltagere, der ikke havde oplevet død på tidspunktet for dataanalyse, blev censureret på deres seneste bekræftede dato for overlevelse.
Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
Sygdomskontrolhastighed (DCR) pr. Responsevalueringskriterier i faste tumorer Version 1.1 (RECIST 1.1)
Tidsramme: Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
DCR defineret som andelen af ​​deltagere med bekræftet komplet respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD) som deres bedste samlede respons, vurderet ved hjælp af RECIST version 1.1-kriterier for både mål- og ikke-mållæsioner. PR: En reduktion på mindst 30% i den samlede diameter af mållæsioner i forhold til de indledende baseline -målinger. CR: Den komplette opløsning af alle identificerede mållæsioner. Patologiske lymfeknuder (mål eller ikke-mål) skal også udvise en kort akse-reduktion til under 10 mm. SD: Læsioner, der hverken viser tilstrækkelig krympning til at opfylde PR -kriterier eller tilstrækkelig vækst til at kvalificere sig som progressiv sygdom (PD) ved anvendelse af den mindste samlede læsionsstørrelse, der blev registreret under undersøgelsen som referencepunkt. PD: Defineret som en mindst 20% stigning i den samlede diameter af mållæsioner sammenlignet med den lavest registrerede måling (Nadir), som også skal omfatte en absolut stigning på ≥5 mm. Fremkomsten af ​​nye læsioner udgør også PD.
Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
Responsens varighed (DOR) pr. Responsevalueringskriterier i faste tumorer Version 1.1 (RECIST 1.1)
Tidsramme: Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
DOR blev målt som tiden (i måneder) fra den indledende dokumentation af en delvis respons (PR) eller fuldstændig respons (CR) i henhold til RECIST version 1.1 -kriterier indtil det første bekræftede tilfælde af sygdomsprogression (PD) eller død af nogen årsag, alt efter hvad der skete tidligere.
Fra randomisering til den første dokumentation af objektiv progression eller død, alt efter hvad der kommer først (op til 24 måneder)
Antal deltagere med behandling af bivirkninger
Tidsramme: Fra start af undersøgelsesmedicinsk administration op til cirka 38 måneder
En bivirkning (AE) henviser til enhver ugunstig eller utilsigtet medicinsk begivenhed, der opleves af en deltager i et klinisk forsøg, der involverer et medicinsk produkt, uanset om det er årsagssammenhængende til behandlingen. En bivirkning af behandlingsvækst (TEAE) blev defineret som en AE, der: begyndte på eller efter starten af ​​behandlingen, havde en uspecificeret begyndelsesdato, eksisterede før behandling, men forværret i sværhedsgrad efter behandlingsinitiering, der fortsatte indtil 30 dage efter den endelige dosis af undersøgelsesmedicinen eller starten af ​​efterfølgende antitumorterapi (som forekommer først). Derudover blev alvorlige bivirkninger (SAE'er) betragtet som behandlingsrelaterede klassificeret som TEAE'er, selvom de fandt sted efter denne 30-dages periode. AE'er med manglende eller ikke -rapporterede startdatoer blev også kategoriseret som TEAE'er. Bivirkninger blev klassificeret ved hjælp af de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version 5.0.
Fra start af undersøgelsesmedicinsk administration op til cirka 38 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sergey Orlov, MD

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

17. marts 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. april 2027

Studieafslutning (Anslået)

1. oktober 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

14. april 2025

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

22. april 2025

Først opslået (Faktiske)

29. april 2025

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

4. maj 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

30. april 2025

Sidst verificeret

1. april 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 1.0

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Kolorektale neoplasmer

Kliniske forsøg med Eksperimentel gruppe X-Map

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Chile

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner