Эффективность и безопасность гидроксихлорохина в сочетании с метотрексатом, капецитабином и бевацизумабом против Регорафениб у участников с рефрактерным метастатическим колоректальным раком с мутациями в генах Ras (x-МАР)

Одним из потенциальных терапевтических вариантов для предварительно обработанных пациентов с RAS-позитивным метастатическим колоректальным раком (MCRC) может быть гидроксихлорохин. Мутация KRAS движет неконтролируемой пролиферацией и выживанием клеток через такие пути, как MAPK/ERK и PI3K/AKT. Пути в опухолевых клетках Kras-мутант активируют аутофагию для переработки клеточных компонентов и поддерживают рост в условиях стресса, таких как гипоксия или депривация питательных веществ. Аутофагия служит протеологическим механизмом, позволяя опухолевым клеткам противостоять внутренним стрессорам и лечению, таким как химиотерапия или лучевая терапия. Гидроксихлорохин ингибирует аутофагию, блокируя слияние аутофагосом с лизосомами. Это приводит к накоплению поврежденных органеллов и токсичных метаболитов в клетке, что в конечном итоге вызывает апоптоз. Подавление аутофагии может также нарушить метаболизм опухолевых клеток путем увеличения окислительного стресса. В экспериментальных моделях опухоли Kras-мутанты продемонстрировали повышенную чувствительность к ингибиторам аутофагии, таким как гидроксихлорохин. В исследованиях мыши, объединяя гидроксихлорохин с химиотерапией или ингибиторами пути MAPK, такими как траметиниб, дополненная противоопухолевая эффективность. Многочисленные исследования показали, что гидроксихлорохин достигает быстрых объективных ответов в сочетании с целевой терапией или химиотерапией. Однако быстрое развитие приобретенного сопротивления остается проблемой.

Метотрексат и капецитабин могут рассматриваться как варианты для преодоления приобретенной сопротивления гидроксихлорохине. Крас-мутантные опухоли часто демонстрируют дефекты в системах репарации ДНК. Метотрексат ингибирует синтез тимидилата, вызывая накопление повреждения ДНК, особенно урацильское неправильное обучение, что приводит к «стрессу, вызванному тимидилатом» и гибели клеток. Клетки с мутациями в гене Kras могут иметь повышенную экспрессию транспортеров фолата, таких как RFC или FPG, что делает их более чувствительными к антифолатам, таким как метотрексат. Это увеличивает накопление внутриклеточного препарата и цитотоксические эффекты. Доклинические исследования показали, что воздействие метотрексата в опухолевых клетках с мутациями KRAS значительно снижает экспрессию мРНК гена KRAS и общих уровней белка KRAS. В сочетании с фторпиримидинами, такими как капецитабин, метотрексат может усилить подавление синтеза ДНК, что является критической уязвимостью в опухолях Kras-мутанты.

Капецитабин увеличивает чувствительность KRAS-позитивных опухолей к апоптозу, вызванному следами, процессом, который может быть усилен гидроксихлорохином. Бевацизумаб можно использовать для улучшения доставки химиотерапевтических препаратов в опухолевые клетки за счет увеличения концентрации лекарственного средства в опухоли за счет снижения проницаемости сосудов.