A hidroxiklorokin hatékonysága és biztonsága metotrexát, kapecitabin és bevacizumab Vs. Regorafenib A refrakter metasztatikus kolorektális rákban szenvedő résztvevőkben a RAS gének mutációi (x-МАР)
2025. április 30. frissítette: Sergey Orlov, MD
Egy randomizált vizsgálat a hidroxiklór -kink hatékonyságának és biztonságának összehasonlítására, a metotrexát, a kapecitabin és a bevacizumab és a regorafenib ellen kombinálva a refrakter metasztatikus kolorektális rákban szenvedő résztvevőkkel, a RAS gének mutációival, mutációkkal
Ez a tanulmány értékelni fogja a hidroxiklorokin hatékonyságát és biztonságosságát, a metotrexát, a kapecitabin és a bevacizumab, szemben a regorafenib -vel, a refrakter metasztatikus kolorektális rákban szenvedő résztvevőknél, KRAS vagy NRAS gének mutációival.
Ennek a tanulmánynak a hipotézisei szerint a hidroxiklór-kinin, a metotrexát, a kapecitabin és a bevacizumab (a regorafenibhez képest) kombinációja meghosszabbítja a progresszió-mentes túlélést és az általános túlélést, valamint növeli az objektív válaszok és a betegség-szabályozás arányát.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Toborzás
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az előkezelt Ras-pozitív metasztatikus kolorektális rákban (MCRC) előkezelt betegek egyik potenciális terápiás lehetősége hidroxiklorokin lehet. A KRAS mutáció ellenőrizetlen proliferációt és sejtek túlélését hajtja végre olyan útvonalakon keresztül, mint a MAPK/ERK és a PI3K/Akt. A KRAS-mutáns tumorsejtek útjai aktiválják az autofágia-t a sejtkomponensek újrahasznosítására és a növekedés fenntartására stressz körülmények között, például hipoxia vagy tápanyag-nélkül. Az autofágia túlélési mechanizmusként szolgál, lehetővé téve a tumorsejtek számára, hogy ellenálljanak a belső stresszoroknak és a kezelésnek, például a kemoterápiában vagy a sugárterápiában. A hidroxiklorokin gátolja az autofágiát azáltal, hogy blokkolja az autofagoszómák fúzióját a lizoszómákkal. Ennek eredményeként a sérült organellák és a toxikus metabolitok felhalmozódnak a sejtben, ami végül apoptózist vált ki. Az autofágia elnyomása az oxidatív stressz növelésével is megzavarhatja a tumorsejtek anyagcseréjét. Kísérleti modellekben a KRAS-mutáns daganatok fokozott érzékenységet mutattak az autofágia-gátlókkal szemben, például a hidroxiklór-kine. Az egér vizsgálatok során a hidroxiklór -kinét kombinálva kemoterápiával vagy MAPK útvonal -gátlókkal, például trametinib, kibővített daganatellenes hatékonyság. Több tanulmány arról számolt be, hogy a hidroxiklorokin gyors objektív válaszokat ér el, ha célzott terápiával vagy kemoterápiával kombinálva. A megszerzett ellenállás gyors fejlődése azonban továbbra is kihívás.
A metotrexátot és a kapecitabint a hidroxiklór -kine -rezisztencia leküzdésének lehetőségeinek tekinthetők. A KRAS-mutáns daganatok gyakran hibákat mutatnak a DNS-javító rendszerekben. A metotrexát gátolja a timidilát szintézist, és a DNS-károsodást, különösen az uracil téves beépítést okozza, ami "timidilát-indukált stresszhez" és a sejthalálhoz vezet. A KRAS gén mutációival rendelkező sejtek megnövekedhetnek a folát transzporterek, például az RFC vagy az FPG -k expressziójával, így érzékenyebbé teszik őket antifolátumokra, például metotrexátra. Ez növeli az intracelluláris gyógyszer felhalmozódását és a citotoxikus hatásokat. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a metotrexátnak való kitettség tumorsejtekben KRAS mutációkkal szignifikánsan csökkenti a KRAS gén mRNS expresszióját és a KRAS fehérje összes szintjét. A fluoropirimidinekkel, például a kapecitabinnal kombinálva, a metotrexát fokozhatja a DNS-szintézis szuppresszióját, ami kritikus sebezhetőség a KRAS-mutáns daganatokban.
A kapecitabin növeli a KRAS-pozitív daganatok érzékenységét a TRAIL-indukált apoptózisra, ezt a folyamatot a hidroxiklorokin-expozícióval fel lehet erősíteni. A bevacizumab felhasználható a kemoterápiás gyógyszerek tumorsejtekbe történő szállításának javítására azáltal, hogy növeli a daganaton belüli gyógyszerkoncentrációt az érrendszeri permeabilitás csökkentésével.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Becsült)
60
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Sergey V. Orlov, Professor
- Telefonszám: +79811957915
- E-mail: orloff-sv@mail.ru
Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését
- Név: Aram A. Musaelyan, PhD
- Telefonszám: +79990263455
- E-mail: a.musaelyan8@gmail.com
Tanulmányi helyek
-
-
-
St. Petersburg, Orosz Föderáció, 197022
- Toborzás
- First Pavlov State Medical University
-
Kapcsolatba lépni:
- Aram A. Musaelyan, PhD
- Telefonszám: +79990263455
- E-mail: a.musaelyan8@gmail.com
-
Kutatásvezető:
- Sergey V. Orlov, Professor
-
Alkutató:
- Aram A. Musaelyan, PhD
-
Alkutató:
- Egor P. Dykin, MD
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Befogadási kritériumok:
- Keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítmény állapota 0-1
- Adjon meg írásbeli tájékozott hozzájárulást
- Életkor ≥ 18 év
- A távoli metasztázisokkal rendelkező vastagbélrák (CRC) szövettanilag megerősített diagnosztizálása.
- A mutációk jelenléte a KRAS vagy az NRAS génben.
- A résztvevőknek korábban metasztatikus vastagbélrákkal kell kezelniük, és a betegség progresszióját legalább 2 sor szisztémás kemoterápiát kaptak, antiangiogén szerekkel kombinálva.
- A beteg korábban oxaliplatin- és irinotekánt tartalmazó rendeket kapott, és kialakult rezisztenciát ezekre a kemoterápiás szerekkel szemben.
Kizárási kritériumok:
- Klinikailag szignifikáns szív- és érrendszeri betegség jelenléte: Súlyos vagy instabil ischaemiás szívbetegség, miokardiális infarktus története, New York Heart Association III/IV. Osztály pangásos szívelégtelenség, kamrai aritmiák.
- Stroke és/vagy átmeneti ischaemiás támadás a szűrést megelőző 6 hónapon belül;
- Ellenőrizetlen magas vérnyomás
- A korábbi rosszindulatú daganatok története, kivéve a nem melanóma bőrrákot, vagy in situ méhnyak- vagy emlőrákot, kivéve, ha a teljes remissziót legalább 2 évvel a randomizálás előtt sikerült elérni, és a vizsgálati időszakban nincs szükség további kezelésre. A májban a máj bevonásával járó betegeket ki kell zárni a vizsgálók értékelése szerint.
- A CNS metasztázisú betegek csak akkor jogosultak, ha az áttéteket megfelelően kezelik.
- Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,5 × 109/L, vérlemezkeszám <100 × 109/L, vagy hemoglobin <9,0 g/dl.
- A szérum teljes bilirubin> 1,5 × a normál felső határa (uln). A Gilbert -szindróma, a bilirubin <2 x uln és a normál AST/Alt résztvevők támogathatók;
- Alanin -aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát -aminotranszferáz (AST)> 3 × uln;
- Szérum kreatinin> 1,5 × uln.
- Egy thromboembolikus esemény története
- A vizsgált gyógyszerek komponenseinél történő allergiás reakciók jelenléte
- Egyidejű gyógyszerek, amelyek ismert kockázata a QT meghosszabbításának és/vagy a torsades de Pointesnek.
- Bármilyen rákellenes szisztémás terápia, sugárterápia
- Terhes vagy szoptató nők;
- A CTCAE v5.0 kritériumok szerint a 2. fokozatú vagy annál magasabb toxicitás megoldatlan mellékhatásainak jelenléte a korábbi terápiából származik (kivéve az alopecia vagy a neurotoxicitást ≤2).
- Bármely más súlyos vagy ellenőrizetlen orvosi rendellenesség, aktív fertőzés, fizikai vizsgálat megállapítása, laboratóriumi megállapítás, megváltozott mentális státusz vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint korlátozná a beteg azon képességét, hogy megfeleljen a vizsgálati követelményeknek, lényegesen növeli a beteg kockázatát, vagy befolyásolja a vizsgálati eredmények értelmezhetőségét.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kísérleti csoport X-MAP
Ez a betegkohort szisztémás kezelésben részesül az X-MAP kezelési rendjével (hidroxiklór-kine + metotrexát + kapecitabin + bevacizumab), amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitása.
|
Hidroxiklorokin 200 mg TID PO+ metotrexát 2,5 mg -os ajánlat hetente kétszer PO+ kapecitabin 1000 mg/m2 po ajánlat 14 napig+ Bevacizumab 7,5 mg/m2 IV az 1. napon, 3 hetente.
|
|
Aktív összehasonlító: összehasonlító kar
Ez a betegcsoport szisztémás terápiát (regorafenib) fog kapni a helyi szabványok szerint.
|
Regorafenib 160 mg PO naponta 1-21 napon, 28 naponként vagy 1. ciklusonként: Regorafenib 80 mg PO naponta az 1-7. Napon, amelyet napi 120 mg PO követ a 8-14 napon, majd a 160 mg PO-t követi naponta 15-21 napon, 28 naponként, 28 napon, 28 naponként, 28 naponként, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 naponként, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 napon, 28 naponként, 28 naponként, 28 naponként, 28 naponként, 28 naponként, 28 naponként, 28 naponként, 28 naponként
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Objektív válaszarány (ORR) válaszértékelési kritériumokonként szilárd daganatokban 1.1. Verzió (Recist 1.1)
Időkeret: A randomizálástól a legjobb teljes válasz első dokumentációjáig (legfeljebb 24 hónapig)
|
Az objektív válaszarányt (ORR) úgy határozták meg, hogy azoknak a résztvevőknek a aránya, akiknek a legjobb eredménye a megerősített teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) volt, amelyet a vizsgáló a Recist 1.1 -es verziójának kritériumai alapján értékel.
A PR a cél elváltozások teljes átmérőjének legalább 30% -os csökkenésének felel meg az alapméréshez képest.
A CR jelzi az összes azonosított célkárosodás teljes eltűnését.
Ezenkívül bármely kóros nyirokcsomó (cél vagy nem célpont) besorolásakor rövid tengelymérésre kell zsugorodni 10 milliméter alatt (mm).
|
A randomizálástól a legjobb teljes válasz első dokumentációjáig (legfeljebb 24 hónapig)
|
|
Progresszió-mentes túlélés (PFS) válaszértékelési kritériumokonként szilárd daganatokban 1.1. Verzió (Recist 1.1)
Időkeret: A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
A progressziómentes túlélést (PFS) úgy határozták meg, hogy a randomizációtól a dokumentált betegség progressziójának (PD) kezdeti előfordulásáig vagy bármilyen okból származó halál, attól függően, hogy melyik a korábban.
A RECIST 1.1 kritériumok szerint a PD -t legalább 20% -os megnövelés jellemezte a cél elváltozások teljes átmérőjében, összehasonlítva a vizsgálat során rögzített legkisebb összeggel, és legalább 5 mm -es abszolút növekedést mutatott.
Bármely új sérülés kidolgozását PD -nek is besorolták.
|
A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az általános túlélés (OS)
Időkeret: A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
A teljes túlélést (OS) a véletlenszerűsítés időpontjától számított időtartamként mértük, bármilyen okból származó halálig.
Azok a résztvevők, akik az adatok elemzésének idején nem tapasztaltak halált, cenzúrálták a legfrissebb túlélés időpontjában.
|
A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
|
Betegség -ellenőrzési arány (DCR) válaszértékelési kritériumokonként szilárd daganatokban 1.1. Verzió (Recist 1.1)
Időkeret: A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
A DCR a megerősített teljes válasz (CR), részleges válasz (PR) vagy stabil betegség (SD) részvételével a legjobb teljes válaszként, a RECIST 1.1-es verziójának kritériumainak felhasználásával, mind a cél, mind a nem célzott léziók esetében értékelve.
PR: A célkirderek teljes átmérőjének legalább 30% -os csökkenése a kezdeti kiindulási mérésekhez viszonyítva.
CR: Az összes azonosított célkárosodás teljes felbontása.
A patológiás nyirokcsomóknak (cél vagy nem cél) szintén rövid tengelycsökkentést kell mutatniuk 10 mm alatt.
SD: A sérülések nem mutatnak elegendő zsugorodást a PR -kritériumok teljesítéséhez és a progresszív betegségnek (PD) minősítéshez, a vizsgálat során a legkisebb lézió méretének felhasználásával.
PD: A cél elváltozások teljes átmérőjének legalább 20% -os növekedése a legalacsonyabb rögzített méréshez (NADIR), amelynek abszolút ≥5 mm -es növekedést kell tartalmaznia.
Az új léziók kialakulása szintén PD.
|
A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
|
A válasz időtartama (DOR) válaszértékelési kritériumokonként szilárd daganatok 1.1 -es verziójában (Recist 1.1)
Időkeret: A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
A DOR -t úgy mértük, mint az idő (hónapokban) a részleges válasz (PR) vagy a teljes válasz (CR) kezdeti dokumentációjától kezdve a Recist 1.1 -es verziójának kritériumainak megfelelően, egészen a betegség progressziójának (PD) vagy bármilyen okból származó halálhoz, attól függően, hogy bármelyik korábban bekövetkezett.
|
A randomizálástól kezdve az objektív progresszió vagy halál első dokumentációjáig, attól függően, hogy melyik jön az első (legfeljebb 24 hónapig)
|
|
A kezelés-kiemelt mellékhatásokkal (tea) és a komoly teákkal rendelkező résztvevők száma
Időkeret: A gyógyszer -adminisztráció kezdetétől kb. 38 hónapig
|
Egy nemkívánatos esemény (AE) utal minden olyan kedvezőtlen vagy nem szándékos orvosi eseményre, amelyet egy résztvevő tapasztal egy gyógyszertermékkel foglalkozó klinikai vizsgálatban, függetlenül attól, hogy okozati összefüggésben van -e a kezeléssel.
A kezelés-emelt káros eseményt (TEAE) olyan AE-ként határozták meg, amely: a kezelés megkezdése után vagy után kezdődött, meghatározatlan kezdési dátummal rendelkezett, létezett a kezelés előtt, de a kezelés megkezdése után súlyosbodott, a vizsgálati gyógyszer végső adagja vagy a későbbi tumor-kezelés kezdete után (amely előbb történt).
Ezenkívül a kezeléshez kapcsolódó súlyos mellékhatások (SAES) teaáknak minősítették, még akkor is, ha ezek a 30 napos időszak után bekövetkeztek.
A hiányzó vagy be nem jelentett kezdési dátumokkal rendelkező AES -t szintén tea -kategóriába sorolták.
A nemkívánatos eseményeket a közönséges terminológiai kritériumok (CTCAE) 5.0 verziójának alapján osztályoztuk.
|
A gyógyszer -adminisztráció kezdetétől kb. 38 hónapig
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2025. március 17.
Elsődleges befejezés (Becsült)
2027. április 1.
A tanulmány befejezése (Becsült)
2027. október 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2025. április 14.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2025. április 22.
Első közzététel (Tényleges)
2025. április 29.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2025. május 4.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2025. április 30.
Utolsó ellenőrzés
2025. április 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 1.0
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
NEM
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Nem
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .