Skuteczność i bezpieczeństwo hydroksychlorochiny w połączeniu z metotreksatem, kapecytabiną i bewacyzumabem vs. Regorafenib u uczestników z opornym na przerzutowy rak jelita grubego z mutacjami w genach RAS (x-МАР)
30 kwietnia 2025 zaktualizowane przez: Sergey Orlov, MD
Randomizowane badanie w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa hydroksychlorochiny w połączeniu z metotreksatem, kapecytabiną i bewacyzumabem w porównaniu z regorafenibem u uczestników z opornym przerzutowym rakiem jelita grubego z mutacjami w genach RAS
To badanie oceni skuteczność i bezpieczeństwo hydroksychlorochiny w połączeniu z metotreksatem, kapecytabiną i bewacyzumabem w porównaniu z regorafenibem u uczestników z opornym na przerzutowy raka jelita grubego z mutacjami w genach KRAS lub NRAS.
Hipotezy tego badania polega na tym, że połączenie hydroksychlorochiny, metotreksatu, kapecytabiny i bewacyzumabu (w porównaniu z regorafenibem) przedłuża przeżycie wolne od progresji i ogólne przeżycie, a także zwiększa wskaźniki obiektywnych reakcji i kontroli choroby.
Przegląd badań
Status
Rekrutacyjny
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Jedną potencjalną opcją terapeutyczną u pacjentów z wstępnie obróbką z dodatnim rakiem przerzutowym Ras-dodatnim rakiem jelita grubego (MCRC) może być hydroksychlorochina. Mutacja KRAS napędza niekontrolowaną proliferację i przeżycie komórek poprzez takie szlaki, jak MAPK/ERK i PI3K/Akt. Ścieżki w komórkach nowotworowych KRAS-Mutant aktywują autofagię do recyklingu składników komórkowych i utrzymania wzrostu w warunkach stresowych, takich jak niedotlenienie lub deprywacja składników odżywczych. Autofagia służy jako mechanizm pro-przeżycia, umożliwiając komórkom nowotworom odporność na stresory i leczenie wewnętrzne, takie jak chemioterapia lub radioterapia. Hydroksychlorochina hamuje autofagię poprzez blokowanie fuzji autofagosomów z lizosomami. Powoduje to gromadzenie uszkodzonych organelli i toksycznych metabolitów w komórce, ostatecznie wyzwalając apoptozę. Składanie autofagii może również zaburzać metabolizm komórek nowotworowych poprzez zwiększenie stresu oksydacyjnego. W modelach eksperymentalnych guzy muutantów KRAS wykazały zwiększoną wrażliwość na inhibitory autofagii, takie jak hydroksymlorochina. W badaniach mysich łączenie hydroksychlorochiny z chemioterapią lub inhibitorami szlaku MAPK, takimi jak trametynib, zwiększona skuteczność przeciwnowotworowa. Wiele badań donosiło, że hydroksychlorochina osiąga szybkie odpowiedzi w połączeniu z terapią lub chemioterapią. Jednak szybki rozwój nabyty opór pozostaje wyzwaniem.
Metotreksat i kapecytabina można uznać za opcje przezwyciężania nabytej oporności na hydroksychlorochinę. Guzy Kras-Mutant często wykazują defekty w systemach naprawy DNA. Metotreksat hamuje syntezę tymidylanu, powodując akumulację uszkodzenia DNA, zwłaszcza misincorporation uracylu, co prowadzi do „stresu indukowanego tymidylanem” i śmierci komórki. Komórki z mutacjami w genie KRAS mogą mieć zwiększoną ekspresję transporterów folianowych, takich jak RFC lub FPG, co czyni je bardziej wrażliwymi dla przeciwfolanów, takich jak metotreksat. Zwiększa to wewnątrzkomórkową akumulację leku i działanie cytotoksyczne. Badania przedkliniczne wykazały, że ekspozycja na metotreksat w komórkach nowotworowych z mutacjami KRAS znacznie zmniejsza ekspresję mRNA genu KRAS i całkowity poziom białka KRAS. W połączeniu z fluoropirymidynami, takimi jak kapecytabina, metotreksat może zwiększyć supresję syntezy DNA, co jest krytyczną podatnością w guzach mutantów KRAS.
Kapecytabina zwiększa wrażliwość guzów KRAS-dodatnich na apoptozę indukowaną przez TRAIL, proces, który może być amplifikowany przez ekspozycję hydroksychlorochiny. Bewacyzumab można zastosować do poprawy dostarczania leków chemioterapii do komórek nowotworowych poprzez zwiększenie stężenia leku w guza poprzez obniżenie przepuszczalności naczyń.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Szacowany)
60
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Sergey V. Orlov, Professor
- Numer telefonu: +79811957915
- E-mail: orloff-sv@mail.ru
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Aram A. Musaelyan, PhD
- Numer telefonu: +79990263455
- E-mail: a.musaelyan8@gmail.com
Lokalizacje studiów
-
-
-
St. Petersburg, Federacja Rosyjska, 197022
- Rekrutacyjny
- First Pavlov State Medical University
-
Kontakt:
- Aram A. Musaelyan, PhD
- Numer telefonu: +79990263455
- E-mail: a.musaelyan8@gmail.com
-
Główny śledczy:
- Sergey V. Orlov, Professor
-
Pod-śledczy:
- Aram A. Musaelyan, PhD
-
Pod-śledczy:
- Egor P. Dykin, MD
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria włączenia:
- Status wydajności Wschodniej Grupy Onkologicznej (ECOG) 0-1
- Wyrażaj pisemną świadomą zgodę
- Wiek ≥ 18 lat
- Histologicznie potwierdzona diagnoza raka jelita grubego (CRC) z odległymi przerzutami.
- Obecność mutacji w genie KRAS lub NRAS.
- Uczestnicy musieli wcześniej leczyć z przerzutowym rakiem jelita grubego i doświadczyć postępu choroby podczas otrzymywania co najmniej 2 linii chemioterapii ogólnoustrojowej w połączeniu ze środkami przeciwangiogennymi.
- Pacjent otrzymał wcześniej schematy zawierające oksaliplatynę i irynotekan i rozwinął odporność na te środki chemioterapeutyczne.
Kryteria wykluczenia:
- Obecność klinicznie istotnej choroby sercowo -naczyniowej: ciężka lub niestabilna niedokrwienna choroba serca, historia zawału mięśnia sercowego, stowarzyszenie Heart Association klasy III/IV, stabilne niewydolność serca, arytmia komorowa.
- Udar i/lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed badaniem;
- Niekontrolowane nadciśnienie
- Historia poprzednich nowotworów nowotworowych z wyjątkiem nowotworów skóry nieistniejącego lub raka szyjki macicy lub piersi in situ, chyba że osiągnięto całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed randomizacją i nie jest wymagana dodatkowa terapia w okresie badania. Pacjenci posiadający czynność raka w wątrobie powinni zostać wykluczeni zgodnie z oceną badacza.
- Pacjenci z przerzutami do CNS kwalifikują się tylko wtedy, gdy przerzuty są odpowiednio leczone.
- Absolutna liczba neutrofili (ANC) <1,5 × 109/l, liczba płytek krwi <100 × 109/l lub hemoglobina <9,0 g/dl.
- Całkowita bilirubina w surowicy> 1,5 × górna granica normy (ULN). Uczestnicy z zespołem Gilberta, bilirubiną <2 x łopatki i normalne AST/Alt kwalifikują się;
- Aminotransferaza alanina (ALT) lub asparaginian aminotransferazy (AST)> 3 × ULN;
- Kreatynina w surowicy> 1,5 × ULN.
- Historia zdarzenia zakrzepowo -zatorowego
- Obecność jakichkolwiek reakcji alergicznych na składniki badanych leków
- Jednoczesne leki ze znanym ryzykiem powodowania przedłużenia QT i/lub Torsades de Pointes.
- Każda przeciwnowotworowa terapia ogólnoustrojowa, radioterapia
- Kobiety, które są w ciąży lub w okresie laktacji;
- Obecność nierozwiązanych zdarzeń niepożądanych toksyczności stopnia 2 lub wyższej, zgodnie z kryteriami CTCAE V5.0, z wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia lub klasy neurotoksyczności ≤2).
- Wszelkie inne poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, aktywne zakażenie, odkrycie badania fizykalnego, ustalenie laboratoryjne, zmieniony stan psychiczny lub stan psychiczny, które, zdaniem badacza, ograniczałyby zdolność pacjenta do przestrzegania wymagań badania, znacznie zwiększyliby ryzyko dla pacjenta lub wpłynęły na interpretację wyników badania.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa eksperymentalna X-Map
Ta kohorta pacjenta otrzyma terapię ogólnoustrojową schematem mapy X (hydroksychlorochina + metotreksat + kapecytabina + bewacyzumab), aż do postępu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Hydroksychlorochina 200 mg TID PO+ Metotreksat 2,5 mg BID DWOKOŚĆ W tygodniu Po+ Capecitabina 1000 mg/m2 Po 14 dni+ bewacyzumab 7,5 mg/m2 IV w dniu 1, co 3 tygodnie.
|
|
Aktywny komparator: Ramię komparatora
Ta grupa pacjentów otrzyma terapię ogólnoustrojową (regorafenib) zgodnie z lokalnymi standardami.
|
Regorafenib 160 mg PO codziennie w dniach 1-21, co 28 dni lub 1 cykl: regorafenib 80 mg PO dziennie w dniach 1-7, a następnie 120 mg PO dziennie w dniach 8-14, a następnie 160 mg PO dziennie w dniach 15-21, co 28 dni, 2.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Obiektywna wskaźnik odpowiedzi (ORR) na kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych Wersja 1.1 (RECIST 1.1)
Ramy czasowe: Od randomizacji do pierwszej dokumentacji najlepszej ogólnej odpowiedzi (do 24 miesięcy)
|
Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) został zdefiniowany jako odsetek uczestników, których najlepszy ogólny wynik obejmował potwierdzoną pełną odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR), ocenianą przez badacza za pomocą kryteriów recist w wersji 1.1.
PR odpowiada minimum 30% zmniejszeniu całkowitej średnicy zmian docelowych w porównaniu z pomiarami wyjściowymi.
CR wskazuje całkowite zniknięcie wszystkich zidentyfikowanych zmian docelowych.
Ponadto wszelkie patologiczne węzły chłonne (sklasyfikowane jako cel lub nie-cey) muszą skurczyć się do pomiaru krótkiego osi poniżej 10 milimetrów (mm).
|
Od randomizacji do pierwszej dokumentacji najlepszej ogólnej odpowiedzi (do 24 miesięcy)
|
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS) na kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1 (RECIST 1.1)
Ramy czasowe: Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS) zdefiniowano jako czas od randomizacji do początkowego wystąpienia udokumentowanego postępu choroby (PD) lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 PD charakteryzowało się co najmniej 20% powiększanie całkowitej średnicy zmian docelowych w porównaniu z najmniejszą sumą zarejestrowaną podczas badania, wraz z bezwzględnym wzrostem o 5 mm lub więcej.
Opracowanie wszelkich nowych zmian zostało również sklasyfikowane jako PD.
|
Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
Ogólne przeżycie (OS) mierzono jako czas (w miesiącach) od daty randomizacji do śmierci wynikającej z jakiejkolwiek przyczyny.
Uczestnicy, którzy nie doświadczyli śmierci do czasu analizy danych, zostali ocenzurowani w ich ostatnim potwierdzonym dacie przeżycia.
|
Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
|
Wskaźnik kontroli choroby (DCR) na kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych Wersja 1.1 (RECIST 1.1)
Ramy czasowe: Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
DCR zdefiniowany jako odsetek uczestników z potwierdzoną pełną odpowiedzią (CR), częściową odpowiedź (PR) lub stabilną chorobę (SD) jako najlepszą ogólną odpowiedź, ocenianą przy użyciu kryteriów recist w wersji 1.1 dla zmian docelowych i nie-celowych.
PR: Zmniejszenie co najmniej 30% w całkowitej średnicy zmian docelowych w stosunku do początkowych pomiarów wyjściowych.
CR: Pełna rozdzielczość wszystkich zidentyfikowanych zmian docelowych.
Patologiczne węzły chłonne (docelowy lub nie-cey) muszą również wykazywać krótką redukcję osi do poniżej 10 mm.
SD: Uszkodzenia wykazujące ani wystarczające skurcze, aby spełnić kryteria PR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się jako postępująca choroba (PD), przy użyciu najmniejszej całkowitej wielkości zmiany zarejestrowanej podczas badania jako punkt odniesienia.
PD: Zdefiniowany jako minimum 20% wzrost całkowitej średnicy zmian docelowych w porównaniu z najniższym zarejestrowanym pomiarem (Nadir), który musi również obejmować bezwzględny wzrost o ≥5 mm.
Pojawienie się nowych zmian stanowi również PD.
|
Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR) na kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych Wersja 1.1 (RECIST 1.1)
Ramy czasowe: Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
DOR mierzono jako czas (w miesiącach) na podstawie początkowej dokumentacji częściowej odpowiedzi (PR) lub całkowitej odpowiedzi (CR) zgodnie z kryteriami w wersji 1.1 do czasu pierwszej potwierdzonej instancji postępu choroby (PD) lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co miało miejsce wcześniej.
|
Od randomizacji do pierwszej dokumentacji obiektywnej postępu lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi na pierwszym miejscu (do 24 miesięcy)
|
|
Liczba uczestników z zdarzeniami niepożądanymi leczenie
Ramy czasowe: Od początku badania leku do około 38 miesięcy
|
Zdarzenie niepożądane (AE) odnosi się do każdego niekorzystnego lub niezamierzonego zdarzenia medycznego doświadczanego przez uczestnika badania klinicznego z udziałem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy jest ono powiązane z leczeniem.
Zdarzenie niepożądane z leczeniem (Teae) zdefiniowano jako AE, które: rozpoczęło się lub po rozpoczęciu leczenia, miało nieokreślone datę początku, istniało przed leczeniem, ale pogorszyło się w nasileniu po rozpoczęciu leczenia, trwając do 30 dni po ostatecznej dawce badania badanego leku lub rozpoczęcie kolejnej leczenia anty-tumorii (któremu wystąpiło pierwsze).
Ponadto poważne zdarzenia niepożądane (SAE) uznane za leczenie zostały sklasyfikowane jako Teae, nawet jeśli wystąpiły one po tym 30-dniowym okresie.
AES z brakującymi lub niezgłoszonymi datami początków zostały również sklasyfikowane jako Teaes.
Zdarzenia niepożądane oceniono przy użyciu wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) w wersji 5.0.
|
Od początku badania leku do około 38 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
17 marca 2025
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
1 kwietnia 2027
Ukończenie studiów (Szacowany)
1 października 2027
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
14 kwietnia 2025
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
22 kwietnia 2025
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
29 kwietnia 2025
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
4 maja 2025
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
30 kwietnia 2025
Ostatnia weryfikacja
1 kwietnia 2025
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 1.0
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
NIE
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .