Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Werkzaamheid en veiligheid van hydroxychloroquine gecombineerd met methotrexaat, capecitabine en bevacizumab Vs. Regorafenib bij deelnemers met refractaire metastatische colorectale kanker met mutaties in RAS -genen (x-МАР)

30 april 2025 bijgewerkt door: Sergey Orlov, MD

Een gerandomiseerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van hydroxychloroquine te vergelijken in combinatie met methotrexaat, capecitabine en bevacizumab versus regorafenib bij deelnemers met refractaire metastatische colorectale kanker met mutaties in RAS -genen

Deze studie zal de werkzaamheid en veiligheid van hydroxychloroquine evalueren in combinatie met methotrexaat, capecitabine en bevacizumab versus regorafenib bij deelnemers met refractaire metastatische colorectale kanker met mutaties in KRAS- of NRAS -genen. De hypothesen van deze studie zijn dat een combinatie van hydroxychloroquine, methotrexaat, capecitabine en bevacizumab (vergeleken met regorafenib) progressievrije overleving en algehele overleving verlengt, en ook het aantal objectieve reacties en ziektebestrijding verhoogt.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Een mogelijke therapeutische optie voor voorbehandelde patiënten met RAS-positieve metastatische colorectale kanker (MCRC) kan hydroxychloroquine zijn. De KRAS -mutatie stimuleert ongecontroleerde proliferatie en celoverleving door routes zoals MAPK/ERK en PI3K/Akt. De paden in KRAS-mutant-tumorcellen activeren autofagie om cellulaire componenten te recyclen en groei te behouden onder stressomstandigheden, zoals hypoxie of deprivatie van voedingsstoffen. Autofagie dient als een pro-overlevingsmechanisme, waardoor tumorcellen kunnen weerstaan ​​om intrinsieke stressoren en behandeling te weerstaan, zoals chemotherapie of radiotherapie. Hydroxychloroquine remt autofagie door de fusie van autofagosomen met lysosomen te blokkeren. Dit resulteert in de accumulatie van beschadigde organellen en toxische metabolieten in de cel, waardoor uiteindelijk apoptose wordt geactiveerd. Het onderdrukken van autofagie kan ook het tumorcelmetabolisme verstoren door oxidatieve stress te vergroten. In experimentele modellen vertoonden KRAS-mutant-tumoren verbeterde gevoeligheid voor autofagie-remmers zoals hydroxychloroquine. In muizenstudies combineert het combineren van hydroxychloroquine met chemotherapie of MAPK -routeremmers, zoals trametinib, de werkzaamheid van antitumor. Meerdere studies hebben gemeld dat hydroxychloroquine snelle objectieve reacties bereikt in combinatie met gerichte therapie of chemotherapie. Snelle ontwikkeling van verworven weerstand blijft echter een uitdaging.

Methotrexaat en capecitabine kunnen worden beschouwd als opties voor het overwinnen van verworven weerstand tegen hydroxychloroquine. Kras-mutant-tumoren vertonen vaak defecten in DNA-reparatiesystemen. Methotrexaat remt de thymidylaatsynthese, waardoor accumulatie van DNA-schade, met name Uracil-miscorporatie, leidt tot "door thymidylaat geïnduceerde stress" en celdood. Cellen met mutaties in het KRAS -gen kunnen een verhoogde expressie van foliumzuurtransporters, zoals RFC of FPG's, hebben, waardoor ze gevoeliger zijn voor antifolaten zoals methotrexaat. Dit verhoogt de accumulatie van de intracellulaire geneesmiddelen en cytotoxische effecten. Preklinische studies hebben aangetoond dat blootstelling aan methotrexaat in tumorcellen met KRAS -mutaties mRNA -expressie van het KRAS -gen en de totale niveaus van KRAS -eiwit aanzienlijk vermindert. In combinatie met fluoropyrimidines zoals capecitabine, kan methotrexaat de onderdrukking van DNA-synthese verbeteren, wat een kritische kwetsbaarheid is bij Kras-mutant-tumoren.

Capecitabine verhoogt de gevoeligheid van KRAS-positieve tumoren voor door trail geïnduceerde apoptose, een proces dat kan worden versterkt door blootstelling aan hydroxychloroquine. Bevacizumab kan worden gebruikt om de afgifte van chemotherapie -geneesmiddelen aan tumorcellen te verbeteren door de geneesmiddelconcentratie in de tumor te verhogen door de vasculaire permeabiliteit te verlagen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

60

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

  • Naam: Sergey V. Orlov, Professor
  • Telefoonnummer: +79811957915
  • E-mail: orloff-sv@mail.ru

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Russische Federatie
      • St. Petersburg, Russische Federatie, 197022
        • Werving
        • First Pavlov State Medical University
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Sergey V. Orlov, Professor
        • Onderonderzoeker:
          • Aram A. Musaelyan, PhD
        • Onderonderzoeker:
          • Egor P. Dykin, MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
  • Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming
  • Leeftijd ≥ 18 jaar
  • Histologisch bevestigde diagnose van colorectale kanker (CRC) met metastasen op afstand.
  • Aanwezigheid van mutaties in het KRAS- of NRAS -gen.
  • Deelnemers moeten eerder hebben behandeld voor metastatische colorectale kanker en ervaren ziekteprogressie tijdens het ontvangen van ten minste 2 lijnen systemische chemotherapie in combinatie met antiangiogene middelen.
  • Patiënt heeft eerder oxaliplatine- en irinotecan-bevattende regimes ontvangen en resistentie ontwikkeld tegen deze chemotherapeutische middelen.

Uitsluitingscriteria:

  • Aanwezigheid van klinisch significante hart- en vaatziekten: ernstige of onstabiele ischemische hartziekte, geschiedenis van myocardinfarct, New York Heart Association Class III/IV congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën.
  • Beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Geschiedenis van eerdere maligniteiten behalve niet-melanoom huidkanker, of in situ cervicale of borstkanker, tenzij een volledige remissie ten minste 2 jaar voorafgaand aan randomisatie werd bereikt en er geen extra therapie vereist is tijdens de studieperiode. Patiënten met leverbetrokkenheid van kanker moeten worden uitgesloten volgens de beoordeling van de onderzoeker.
  • Patiënten met CNS -metastasen komen alleen in aanmerking als de metastasen voldoende worden behandeld.
  • Absolute neutrofielentelling (ANC) <1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes <100 × 109/l, of hemoglobine <9,0 g/dl.
  • Serum totaal bilirubine> 1,5 × de bovengrens van normaal (uln). Deelnemers met het Gilbert -syndroom, bilirubine <2 x uln en normaal AST/Alt komen in aanmerking;
  • Alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST)> 3 × uln;
  • Serum creatinine> 1,5 × uln.
  • Geschiedenis van een trombo -embolische gebeurtenis
  • Aanwezigheid van alle allergische reacties op componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen
  • Gelijktijdige medicijnen met een bekend risico op het veroorzaken van QT -verlenging en/of torsades de pointes.
  • Elke anti-kanker systemische therapie, radiotherapie
  • Vrouwen die zwanger of lacterend zijn;
  • De aanwezigheid van onopgeloste bijwerkingen van graad 2 of hogere toxiciteit, volgens CTCAE V5.0 -criteria, van eerdere therapie (behalve voor alopecia of neurotoxiciteit graad ≤2).
  • Elke andere ernstige of ongecontroleerde medische aandoening, actieve infectie, bevinding van lichamelijk onderzoek, laboratoriumbevinding, veranderde mentale status of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van een patiënt om te voldoen om te voldoen aan de onderzoeksvereisten, het risico voor de patiënt voor de patiënt aanzienlijk zouden verhogen of de interpreteerbaarheid van studieresultaten aanzienlijk verhogen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Experimentele groep X-map
Dit cohort van de patiënt ontvangt systemische therapie met het X-MAP-regime (hydroxychloroquine + methotrexaat + capecitabine + bevacizumab) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Combinatie product: Experimentele groep X-map
Hydroxychloroquine 200 mg TID PO+ methotrexaat 2,5 mg bod tweemaal per week PO+ capecitabine 1000 mg/m2 PO -bod gedurende 14 dagen+ bevacizumab 7,5 mg/m2 IV op dag 1, om de 3 weken.
Actieve vergelijker: comparatorarm
Deze groep patiënten ontvangt systemische therapie (regorafenib) volgens lokale normen.
Geneesmiddel: Regorafenib (Bay 73-4506)
Regorafenib 160 mg PO dagelijks op dagen 1-21, om de 28 dagen of 1e cyclus: regorafenib 80 mg PO dagelijks op dagen 1-7, gevolgd door 120 mg PO dagelijks op dagen 8-14, gevolgd door 160 mg PO dagelijks op dagen 15-21, om de 28 dagen, 2e en latere en latere cycli: regorafenib 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 mg 160 dagen

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Objectieve responspercentage (ORR) per responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST 1.1)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de eerste documentatie van de beste algemene respons (tot 24 maanden)
Objectief responspercentage (ORR) werd gedefinieerd als het aandeel deelnemers wiens beste algemene uitkomst een bevestigde volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) omvatte, beoordeeld door de onderzoeker met behulp van RECIST versie 1.1 -criteria. PR komt overeen met een vermindering van minimaal 30% in de totale diameter van doellaesies in vergelijking met de basismetingen. CR geeft de totale verdwijning aan van alle geïdentificeerde doellaesies. Bovendien moeten pathologische lymfeklieren (geclassificeerd als doel of niet-doel) krimpen tot een korte asmeting onder de 10 millimeter (mm).
Van randomisatie tot de eerste documentatie van de beste algemene respons (tot 24 maanden)
Progression-Free Survival (PFS) per responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST 1.1)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
Progressievrije overleving (PFS) werd gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot het initiële optreden van gedocumenteerde ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich eerder voordoet. Volgens RECIST 1.1 -criteria werd PD gekenmerkt door ten minste een uitbreiding van 20% in de totale diameter van doellaesies in vergelijking met de kleinste som die tijdens de studie werd geregistreerd, samen met een absolute toename van 5 mm of meer. De ontwikkeling van nieuwe laesies werd ook geclassificeerd als PD.
Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algemene overleving (OS)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
De totale overleving (OS) werd gemeten als de duur (in maanden) vanaf de datum van randomisatie tot overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook. Deelnemers die tegen het moment van data -analyse niet de dood hadden ervaren, werden gecensureerd op hun meest recente bevestigde overlevingsdatum.
Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
Ziektecontrolesnelheid (DCR) per responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST 1.1)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
DCR gedefinieerd als het aandeel deelnemers met een bevestigde volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) als hun beste algemene respons, beoordeeld met behulp van RECIST versie 1.1-criteria voor zowel doel- als niet-doellingen. PR: Een vermindering van ten minste 30% in de totale diameter van doellaesies ten opzichte van de initiële basislijnmetingen. CR: De volledige resolutie van alle geïdentificeerde doellaesies. Pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten ook een korte as reductie tot minder dan 10 mm vertonen. SD: Laesies die noch voldoende krimp aantonen om aan PR -criteria te voldoen, noch voldoende groei om te kwalificeren als progressieve ziekte (PD), met behulp van de kleinste totale laesiemrootte die tijdens het onderzoek is geregistreerd als referentiepunt. PD: gedefinieerd als een toename van minimaal 20% in de totale diameter van doellaesies in vergelijking met de laagste geregistreerde meting (nadir), die ook een absolute toename van ≥5 mm moet omvatten. De opkomst van nieuwe laesies vormt ook Pd.
Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
Duur van respons (DOR) per responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie 1.1 (RECIST 1.1)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
DOR werd gemeten als de tijd (in maanden) uit de initiële documentatie van een gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) volgens RECIST versie 1.1 -criteria tot het eerste bevestigde exemplaar van ziekteprogressie (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook, wat eerder gebeurde.
Van randomisatie tot de eerste documentatie van objectieve progressie of overlijden, afhankelijk van wat het eerst komt (tot 24 maanden)
Aantal deelnemers met bijwerkingen voor behandelingsopkomst (Teaes) en ernstige thee
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de toediening van de studie geneesmiddelen tot ongeveer 38 maanden
Een bijwerkingen (AE) verwijst naar een ongunstige of onbedoelde medische gebeurtenis die door een deelnemer wordt ervaren in een klinische proef waarbij een medicinaal product betrokken is, ongeacht of deze causaal gekoppeld is aan de behandeling. Een bijwerking van de behandelingsopkomst (TEEE) werd gedefinieerd als een AE dat: begon bij of na het begin van de behandeling, een niet-gespecificeerde begindatum had, bestond voorafgaand aan de behandeling, maar verergerde in ernst na de initiatie van de behandeling, doorgaan tot 30 dagen na de uiteindelijke dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of het begin van de volgende anti-tumor-therapie (die voor het eerst optrad). Bovendien werden ernstige bijwerkingen (SAE's) die als behandelingsgerelateerd werden beschouwd, geclassificeerd als TEEAS, zelfs als ze plaatsvonden na deze periode van 30 dagen. AE's met ontbrekende of niet -gerapporteerde begindatums werden ook gecategoriseerd als Teaes. Bijwerkingen werden beoordeeld met behulp van de gemeenschappelijke terminologiecriteria voor INVERSE EVENTEN (CTCAE) versie 5.0.
Vanaf het begin van de toediening van de studie geneesmiddelen tot ongeveer 38 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Sergey Orlov, MD

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

17 maart 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

1 april 2027

Studie voltooiing (Geschat)

1 oktober 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

14 april 2025

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

22 april 2025

Eerst geplaatst (Werkelijk)

29 april 2025

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

4 mei 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

30 april 2025

Laatst geverifieerd

1 april 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 1.0

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren