高リスクの大きなB細胞リンパ腫の第一選択治療後の統合のためのグロフィタマブ (Glofitamab)

包含基準：

1. インフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名します。
2. スクリーニング時の18〜75歳（18歳と75歳を含む）。性別に制限はありません。
3. 造血およびリンパ組織の腫瘍の分類がある2022年に従って、B細胞非ホジキンリンパ腫と診断された（第5版）。 次のサブタイプはこの試験に含まれています。

1）次の基準の少なくとも1つとして定義された、特に指定されていない（NOS）（NOS）の拡散大型B細胞リンパ腫（DLBCL）：初期診断での4-5のIPIスコア、TP53否定性または過剰発現（> 50％）またはTP53変異、Myc recrangement、cd5（bex、bex）

2）濾胞性リンパ腫変換した大型B細胞リンパ腫。 3）MYCおよびBCL2の再配列を備えた高悪性度B細胞リンパ腫（HGBL）。 4）高品質のB細胞リンパ腫、それ以外の場合は指定されていない（HGBL-NOS）。 5）血管内大細胞リンパ腫。 6）大きな腫瘍腫瘤（7.5 cm以上）。 4.リツキシマブ含有化学免疫療法による以前の第一選択治療後にCR、CRU、またはVGPRを達成したCD20陽性の大型B細胞リンパ腫患者は、組織病理学的および/または細胞学的に確認されました。

5。予想生存期間≥12週。 6.長径15 mm以上または眼外病変を> 10 mmのリンパ節ベースの病変として定義する標的病変（Lugano 2014基準による）。以前に放射線療法で治療された病変は、測定可能と見なされるために、放射線後の明確な進行を示す必要があります。

7. HBV DNA PCR検査が陰性の場合、オカルトまたは初期段階のB型肝炎感染症（HBCAB陽性およびHBSAG陰性と定義）の患者は、包含の対象となります。 これらの患者は、毎月HBV DNA PCRモニタリングを受けます。 HCV RNA PCR検査が陰性である場合、HCV抗体の血清陽性患者は適格です。

8。適切な骨髄リザーブ、次のように定義されています：好中球数≥1.0×10^9/L;リンパ球数≥0.2×10^9/L;ヘモグロビン> 80 g/L;血小板> 80×10^9/l。

9。以前の治療（疾患関連の状態を除く）によって引き起こされる非女性論的毒性（侵入前に≤グレード1に分解された必要があります（脱毛症および化学療法誘発性グレード≥2神経毒性を除く）。

10。次の基準を満たす適切な臓器機能（腫瘍浸潤によって引き起こされる異常を除く）：

• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3倍（ULN）;アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3倍。ギルバート症候群が存在しない限り、総血清ビリルビン≤ウルン。 Gilbert症候群の患者は、総ビリルビン≤3倍および直接ビリルビン≤1.5倍ULNを含めることができます。
• 血清クレアチニン≤1.5倍のULNまたはクレアチニンクリアランス≥60mL / min（Cockcroft-Gaultフォーミュラを使用：男性Crcl = [（140-age）×weight（kg）] / [0.818×クレアチニン（μmol / L）]; （μmol/l）]）。
• 最小肺保護区：≤グレード1呼吸困難（CTCAE V5.0）および酸素飽和度以上の酸素飽和度以上の酸素飽和度。
• 心エコー検査による左心室駆出率（LVEF）≥50％。臨床的に有意なECG異常はありません。臨床的に有意な心膜滲出または胸水はありません。

• 国際正規化比（INR）≤1.5倍のULNおよび活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5倍ULN。

  11。0または1。12のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス。 頭蓋MRIによって決定される中枢神経系リンパ腫はありません。 13。 出産の可能性のある女性は、注入の7日前に血液/尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 繁殖が可能なすべての男性患者と女性患者は、研究中および研究治療投与後少なくとも2年間、効果的な避妊を使用することに同意する必要があります。 患者は、調査員によって判断されたように、妊娠する生物学的能力と正常な性的活動に基づいて繁殖できるとみなされます。 女性は、医学的に確認された卵巣障害、子宮摘出術、両側卵巣切除、または閉経後の状態（少なくとも12か月間月経の停止として定義される）を満たしている場合、繁殖ができないとみなされます。

除外基準：

**除外基準：**

1. モノクローナル抗体療法（または組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギーまたは過敏症反応の既往。
2. グロフィタマブの最初の用量の100日前に自家造血幹細胞移植（ASCT）を受けた。グロフィタマブの最初の用量の30日前にキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法を受けました。
3. 以前は、同種幹細胞移植または同種CAR-T療法を受けていました。
4. 固体臓器移植の歴史。
5. 急性または慢性活性肝炎またはC型肝炎感染の病歴。 肝炎の病歴を持つ患者は、標準的な血清学的および遺伝子検査（すなわち、B型肝炎表面抗体陽性、他のマーカーが陰性、およびHBV DNA PCR陰性）に基づいてウイルスクリアランスを実証する必要があります。他のケースでは、医療モニターからの承認が必要です。
6. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染。
7. 既知または疑わしい慢性活性エプスタインバーウイルス（CAEBV）感染。
8. グロフィタマブの最初の注入の4週間前（調査員によって判断された）の4週間以内に、重篤な感染症のスクリーニングまたは発生時に、制御されていない細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（ネイルベッド真菌感染症を除く）の存在。
9. 発作、虚血/出血性脳血管イベント、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、小脳疾患、有機脳症候群、精神障害、CNSに関与する自己免疫疾患疾患などの中枢神経系（CNS）障害の現在または歴史の障害。

10. 重力症、多発性筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸炎、抗リン脂質脂肪症症候群に関連した血管血栓症、小胞体症、亜粒膜症、炎症性血管腫、sjömas、炎症性腸炎などを含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の既往歴ギラン・バレ症候群、多発性硬化症、血管炎、糸球体腎炎、または活性自己免疫細胞質（自己免疫性溶血性貧血[AIHA]、特発性血小板細胞性purpura [ITP]）。

    • 長年にわたる自己免疫疾患の患者は、調査員との議論と確認の後、資格がある場合があります。
    • 甲状腺補充ホルモンの安定した用量を受けている自己免疫性甲状腺機能障害の患者が適格である可能性があります。
    • 十分に制御された1型糖尿病（断食HBA1C <8％と定義され、ケトアシドーシスなし）の患者が適格です。

    • 次の基準が満たされている場合、湿疹、乾癬、慢性衣類シンプレックス、または白斑などの皮膚制限状態の患者が適格である場合があります。

      • 発疹には、体の表面積の<10％が関与します。
      • 病気はベースラインでよく制御されており、低用量の局所コルチコステロイドのみが必要です。
      • 過去12か月間に、ポソラレンとUVA光、メトトレキサート、レチノイド、生物学、経口カルシヌーリン阻害剤、高用量または全身性コルチコステロイドによる治療を必要とする悪化はありません。
11. 原発性または二次活性CNSリンパ腫の存在（CNSの関与を示唆する症状のある患者は、CNSリンパ腫を除外するために腰椎穿刺とMRIを受ける必要があります）。
12. 他の遺伝子組み換えT細胞療法またはCAR-T療法の事前の受領。
13. 進行性多焦点白血球症（PML）の診断。
14. スクリーニング時に、リンパ腫関連の閉塞または腸の閉塞や血管圧縮などの圧縮による緊急介入を必要とする臨床的緊急事態。
15. 次のいずれかを満たす心臓条件：左心室駆出率（LVEF）≤45％（心エコー造影）。ニューヨークハート協会（NYHA）クラスIIIまたはIVうっ血性心不全。 QTC間隔≥450msを含む治療を必要とする重度の不整脈、女性では470m以上（QTCB = QT/RR^1/2）。制御されていない高血圧（収縮期血圧≥140mmHgおよび/または拡張期血圧≥90mmHg）、肺高血圧症、または不安定狭心症;投与前の12か月以内に、心血管形成術またはステント留置、心筋梗塞、不安定な狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓疾患の既往。臨床的に重要な弁疾患;心房または心室構造を含むリンパ腫;または、調査員が不適切とみなされる他の心臓病。
16. スクリーニングの6か月以内に、血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症や肺塞栓症など）。
17. 悪性腫瘍以外の悪性腫瘍以外の悪性腫瘍は、黒色腫、皮膚癌、または現場癌（頸部、膀胱、乳癌など）を除き、スクリーニング前の5年以内にこの試験に示されているもの以外は示されています。
18. グロフィタマブの最初の注入の4週間前に、または研究期間中のそのようなワクチンの予想される必要性の必要性の4週間以内に、弱毒化ワクチンを受領します。
19. グロフィタマブの最初の注入の4週間前の主要な手術。 腫瘍生検や骨髄生検などのプロトコルが必要とする手順が許可されています。

20. グロフィタマブの最初の注入の2週間以内に、全身性免疫抑制療法（アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、または抗TNF薬剤を含むがこれらに限定されない）。 25 mg/日以下のプレドニゾンまたは同等物でのコルチコステロイド療法が許可されています。

    • 吸入された局所コルチコステロイドが許可されています。
21. プロトコルが義務付けている入院と活動の制限に準拠することができない。
22. 妊娠中または母乳育児の女性、または研究中および細胞注入後2年間、効果的な避妊の使用を拒否する出産可能性のある男性または女性の患者。
23. 別の介入臨床試験への参加、治験薬の受領、またはグロフィタマブ投与の3か月以内に別の試験に登録するか、非プロトコル定義の抗腫瘍療法を受けようとする意図。
24. 患者の安全性、プロトコルの順守、または結果の解釈を損なう可能性のある、調査員または医療モニターによって決定される深刻な病状または実験室の異常。
25. 調査官は、この試験に患者を不適切であると考えています（たとえば、コンプライアンスの不良、薬物乱用など）。