Glofitamab w celu konsolidacji po leczeniu dużego limfaka z wysokiego ryzyka dużych komórek B (Glofitamab)

Kryteria włączenia:

1. Zrozum i dobrowolnie podpisz formularz świadomej zgody.
2. Wiek 18–75 lat (włącznie, w tym 18 i 75 lat) podczas kontroli; Brak ograniczenia płci.
3. Zdiagnozowano chłoniak bez hodgkina według klasyfikacji nowotworów hematopoetycznych i limfoidalnych) 2022 (5. edycja). W niniejszym badaniu zawarte są następujące podtypy:

1) Rozproszony duży chłoniak z komórek B (DLBCL), nie określony inaczej (NOS), zdefiniowany jako choroba wysokiego ryzyka spełniająca co najmniej jedno z następujących kryteriów: ocena IPI 4-5 przy początkowej diagnozie, negatywność TP53 lub nadekspresja (> 50%) lub mutacja TP53 zidentyfikowana przez sekwencjonowanie genów, Myc, rearanżowanie CD5 (+), Myc i Bcl2.

2) Duży chłoniak z chłoniakiem pęcherzykiem. 3) Liczba chłoniaka z komórek B (HGBL) z przegrupowaniem MYC i BCL2. 4) Liczba komórek B, nie określona inaczej (HGBL-NOS). 5) Duży chłoniak dużych komórek B. 6) Duża masa guza (≥7,5 cm). 4. Histopatologicznie i/lub cytologicznie potwierdzone przez duże pacjentów z chłoniakiem B20-dodatnim, którzy osiągnęli CR, CRU lub VGPR po wcześniejszym leczeniu chemoimmunoterapią zawierającą rytuksymab.

5. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni. 6. Zmiany wcześniej leczone radioterapią muszą wykazywać wyraźne postępowanie po promieniowaniu, aby uznać się za wymierne.

7. Pacjenci z zakażeniem okultystycznym lub wczesnym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowane jako HBCAB dodatnie i HBSAG ujemne) kwalifikują się do włączenia, czy test PCR DNA HBV jest ujemny. Ci pacjenci przejdą comiesięczne monitorowanie PCR DNA HBV DNA. Pacjenci seropozytywne dla przeciwciał HCV kwalifikują się, jeśli testowanie PCR RNA HCV jest ujemne.

8. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego, zdefiniowana jako: liczba neutrofili ≥1,0 ​​× 10^9/l; Liczba limfocytów ≥0,2 × 10^9/L; hemoglobina> 80 g/l; płytki krwi> 80 × 10^9/l.

9. Toksyczność niehematologiczna spowodowana wcześniejszymi metodami leczenia (z wyłączeniem warunków związanych z chorobą) musi rozstrzygnąć do ≤ uregulatu 1 przed włączeniem (z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności stopnia indukowanego przez chemioterapię).

10. Odpowiednia funkcja narządu, spełniając następujące kryteria (z wyłączeniem nieprawidłowości spowodowanych infiltracją guza):

• Asparaginian aminotransferazy (AST) ≤3 razy górna granica normalnego (ULN); aminotransferaza alaniny (ALT) ≤3 razy ULN; Całkowita bilirubina w surowicy ≤2 razy URN, chyba że występuje zespół Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta można uwzględnić, jeśli całkowita bilirubina ≤3 razy ULN i bezpośrednia bilirubina ≤1,5 ​​-krotności URN.
• Surowica kreatynina ≤1,5 ​​razy prześwit ULN lub kreatynina ≥60 ml / min (przy użyciu wzoru cockcroft-gault: męski crcl = [(140-e-e) × Waga (kg)] / [0,818 × kreatynina (μmol / l)]; żeńska ccl = [(140-e-e-e-wódz (kg) × 0,85] / [0,818 × u twórcy / l) (μmol/l)]).
• Minimalna rezerwa płucna: ≤ Ugranicz 1 Dyspnea (CTCAE v5.0) i nasycenie tlenu ≥92% w warunkach nieokreślonych.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% za pomocą echokardiografii; brak istotnych klinicznie nieprawidłowości EKG; Brak klinicznie istotnego wysięku osierdziowego lub wysięku opłucnowego.

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​-krotności URN i aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) ≤1,5 ​​razy URN.

  11. Wschodnia Grupa Onkologii Wschodniej (ECOG) Status wydajności 0 lub 1. 12. Brak chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego określonego przez MRI czaszki. 13. Kobiety o potencjale dziecięcej muszą mieć negatywny test ciążowy krwi/moczu w ciągu 7 dni przed infuzją. Wszyscy mężczyźni i kobiety zdolni do rozmnażania muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej antykoncepcji w całym badaniu i przez co najmniej 2 lata po podaniu leczenia. Uważa się, że pacjent jest zdolny do reprodukcji w oparciu o jego biologiczną zdolność do wyobrażania sobie i normalnej aktywności seksualnej, jak oceniono przez badacza. Kobiety są uważane za niezdolne do rozmnażania, jeśli spełniają co najmniej jeden z następujących kryteriów: niepowodzenie jajników potwierdzone medycznie, histerektomia, obustronna wycięcie jajników lub status po menopauzie (zdefiniowany jako zaprzestanie menstruacji przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).

Kryteria wykluczenia:

** Kryteria wykluczenia: **

1. Historia ciężkich reakcji alergii lub nadwrażliwości na terapię przeciwciał monoklonalnych (lub rekombinowane białka fuzyjne związane z przeciwciałami).
2. Otrzymał autologiczne przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT) w ciągu 100 dni przed pierwszą dawką Glofitamab; Otrzymał terapię chimeryczną receptora antygenowego (CAR-T) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką glofitamabu.
3. Wcześniej przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub allogeniczną terapię CAR-T.
4. Historia przeszczepu narządów stałych.
5. Historia ostrego lub przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z historią zapalenia wątroby muszą wykazać klirens wirusowy na podstawie standardowych badań serologicznych i genetycznych (tj. Przeciwciało powierzchniowe na zapalenie wątroby typu B, inne markery ujemne i HBV DNA ujemne); Inne przypadki wymagają zatwierdzenia przez monitor medyczny.
6. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
7. Znane lub podejrzane przewlekłe zakażenie wirusa Epstein-Barr (CAEBV).
8. Obecność niekontrolowanych zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybów, prątków, pasożytów lub innych (z wyłączeniem zakażeń grzybiczych złoża paznokci) podczas badań lub występowania poważnej infekcji w ciągu 4 tygodni przed pierwszym wlewem Glofitamaba (ocenianego przez śledczy).
9. Obecne lub historia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS), takich jak napady, niedokrwienne/krwotoczne zdarzenia mózgowe, porażenie, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, zespół organiczny mózgu, zaburzenia psychiatryczne, choroby psychiatryczne, choroby autoimmunologiczne obejmujące CNS.

10. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi: miastenii gravis, zapalenia polimiosięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, układowego tocznia rumieniowatego, granulomatozą stawów reumatoidalnych, syndromu zapalnego, syndromu, z zespołem przeciwpholipidowym, związanym z gulionowym zespołem, związanym z gulionowym zespołem-barynatorem Zespół, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, kłębuszkowe zapalenie nerek lub aktywna cytopenija autoimmunologiczna (niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna purpura małopłytkowość [ITP]).

    • Pacjenci z długotrwałymi lub dobrze kontrolowanymi chorobami autoimmunologicznymi mogą kwalifikować się po dyskusji i potwierdzeniu z badaczem.
    • Pacjenci z autoimmunologiczną dysfunkcją tarczycy otrzymujących stabilne dawki hormonu wymiany tarczycy mogą kwalifikować się.
    • Kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 1 (zdefiniowani jako HBA1C <8% w badaniach przesiewowych i bez ketonobachidozy).

    • Pacjenci z stanami ograniczonymi przez skórę, takimi jak wyprysk, łuszczyca, przewlekły porost simplex lub bielactwo, mogą być kwalifikowalni, jeśli spełnione są następujące kryteria:

      • Wysypka obejmuje <10% powierzchni ciała.
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku i wymaga tylko miejscowych kortykosteroidów.
      • Żadnych zaostrzeń wymagających leczenia psornem plus światłem UVA, metotreksatem, retinoidami, biologicznie, doustnymi inhibitorami kalcyneuryny, wysokiej lub ogólnoustrojowej kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
11. Obecność pierwotnego lub wtórnego aktywnego chłoniaka OUN (pacjenci z objawami sugerującymi zaangażowanie CNS muszą przejść nakłucie lędźwiowe i MRI w celu wykluczenia chłoniaka CNS).
12. Wcześniejsze otrzymanie innych genetycznie zmodyfikowanych terapii komórek T lub terapii CAR-T.
13. Diagnoza postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
14. Kliniczne sytuacje kryzysowe wymagające pilnej interwencji z powodu niedrożności lub ściskania związanego z chłoniakiem, takie jak niedrożność jelit lub kompresja naczyniowa, podczas badań przesiewowych.
15. Warunki sercowe spełniające dowolne z poniższych: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤45% (na podstawie echokardiografii); New York Heart Association (NYHA) Klasa III lub IV zastocząca niewydolność serca; Ciężkie arytmii wymagające leczenia, w tym odstęp QTC ≥450 ms dla mężczyzn lub ≥470 ms dla kobiet (qtcb = qt/rr^1/2); Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmhg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmhg), nadciśnienie płucne lub niestabilna dławica piersiowa; Historia angioplastyki serca lub stentu, zawał mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy bolesnej lub innych klinicznie istotnych stanów serca w ciągu 12 miesięcy przed podaniem; Klinicznie istotna choroba zastawkowa; Chłoniak obejmujący struktury przedsionkowe lub komorowe; lub inne choroby serca uważane za nieodpowiednie przez badacza.
16. Zdarzenia zakrzepowo -zatorowe (takie jak zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płuc) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem badań przesiewowych.
17. Nowotwości inne niż te wskazane w tym badaniu w ciągu 5 lat przed badaniem, z wyjątkiem czerniaka, raka skóry lub nowotworów in situ (np. Szynki macicy, pęcherza, raka piersi).
18. Otrzymanie żywych osłabionych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym wlewem Glofitamab lub oczekiwanej potrzeby takich szczepionek w okresie badania.
19. Główna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszym wlewem Glofitamab. Dozwolone są procedury ponowne protokoły, takie jak biopsja nowotworowa i biopsja szpiku kostnego.

20. Ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (w tym między innymi azatiopryna, metotreksat, talidomid lub środki anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym wlewem Glofitamab. Terapia kortykosteroidów przy ≤25 mg/dzień prednizon lub równoważny jest dozwolony.

    • Dozwolone są wdychane i miejscowe kortykosteroidy.
21. Niemożność przestrzegania hospitalizacji i ograniczeń aktywności.
22. Kobiety w ciąży lub karmienia piersią, lub mężczyźni lub kobiety o potencjale dzieci, którzy odmawiają skutecznego antykoncepcji podczas badania i przez 2 lata po wlewie komórkowym.
23. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, otrzymaniu leków badawczych lub zamiaru włączenia się do innego badania lub otrzymania niezdefiniowanej przez nie-protokołu terapii przeciwnowotworowej w ciągu 3 miesięcy przed podaniem Glofitamab.
24. Wszelkie poważne choroby lub nieprawidłowości laboratoryjne, określone przez badacz lub monitor medyczny, które mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, przestrzeganie protokołu lub interpretacji wyników.
25. Śledczy uważa pacjenta za nieodpowiedni dla tego badania (np. Słaba zgodność, nadużywanie substancji itp.).