Glofitamab för konsolidering efter första behandlingen av hög risk stort B-celllymfom (Glofitamab)

Inkluderingskriterier:

1. Förstå och frivilligt underteckna det informerade samtyckesformuläret.
2. Ålder 18-75 år (inklusive, inklusive 18 och 75 år) vid screening; Ingen begränsning av kön.
3. Diagnostiserad med B-cell icke-Hodgkin-lymfom enligt 2022 WHO-klassificeringen av tumörer av hematopoietiska och lymfoida vävnader (5: e upplagan). Följande undertyper ingår i denna studie:

1) Diffus stort B-celllymfom (DLBCL), inte på annat sätt specificerat (NOS), definierat som högrisksjukdomsmöte minst ett av följande kriterier: IPI-poäng på 4-5 vid initial diagnos, TP53-negativitet eller överuttryck (> 50%) eller TP53-mutation identifierad av gene sequencing, MyC-rygg, myC-rygg, CD5, CD5 (+), MYC och BCL2 och BCL2 och BCL2.

2) Follikulär lymfomtransformerad stor B-celllymfom. 3) Högklassig B-celllymfom (HGBL) med MYC och BCL2-omarrangemang. 4) Högklassig B-celllymfom, inte på annat sätt specificerad (HGBL-NOS). 5) Intravaskulärt stort B-celllymfom. 6) Stor tumörmassa (≥7,5 cm). 4. Histopatologiskt och/eller cytologiskt bekräftade CD20-positiva stora B-celllymfompatienter som har uppnått CR, CRU eller VGPR efter tidigare första linjebehandling med rituximab-innehållande kemoimmunoterapi.

5. Förväntad överlevnad ≥12 veckor. 6. Målskada definierad som en lymfkörtelbaserad lesion med en lång diameter ≥15 mm eller en extranodal lesion> 10 mm (enligt Lugano 2014 kriterier); Lesioner som tidigare behandlats med strålbehandling måste visa tydlig progression efter strålning för att betraktas som mätbar.

7. Patienter med ockult eller tidigt stadium hepatit B-infektion (definierad som HBCAB-positiv och HBSAG-negativ) är berättigade till inkludering om HBV DNA PCR-testning är negativ. Dessa patienter kommer att genomgå månatlig HBV DNA PCR -övervakning. Patienter seropositiva för HCV -antikroppar är berättigade om HCV RNA PCR -testning är negativ.

8. Tillräcklig benmärgsreserv, definierad som: neutrofilantal ≥1,0 ​​× 10^9/l; Lymfocytantal ≥0,2 × 10^9/L; Hemoglobin> 80 g/L; Trombocyter> 80 × 10^9/l.

9. Icke-hematologiska toxicitet orsakade av tidigare behandlingar (exklusive sjukdomsrelaterade tillstånd) måste ha beslutat till ≤grad 1 före registrering (utom alopecia och kemoterapi-inducerad grad ≥2 neurotoxicitet).

10. Lämplig organfunktion, uppfyller följande kriterier (exklusive avvikelser orsakade av tumörinfiltration):

• Aspartataminotransferas (AST) ≤3 gånger den övre gränsen för normal (Uln); alanin aminotransferas (alt) ≤3 gånger uln; Totalt serum bilirubin ≤2 gånger uln, såvida inte Gilbert syndrom finns. Patienter med Gilbert -syndrom kan inkluderas om total bilirubin ≤3 gånger uln och direkt bilirubin ≤1,5 ​​gånger uln.
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger Uln eller kreatinin clearance ≥60 ml / min (med användning av cockcroft-gault-formel: manlig crcl = [(140-ålder) × vikt (kg)] / [0.818 × kreatinin (μmol / l)]; kvinnlig crcl = [(140-ålder) × vikt (kg) × 0.8 / [[0.81818 ×) (μmol/L)]).
• Minsta lungreserv: ≤ Grade 1 dyspné (CTCAE v5.0) och syremättnad ≥92% under icke-syresatta förhållanden.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% genom ekokardiografi; Inga kliniskt signifikanta EKG -avvikelser; Ingen kliniskt signifikant perikardiell effusion eller pleural effusion.

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​gånger uln och aktiverad partiell tromboplastintid (aptt) ≤1,5 ​​gånger uln.

  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performanstatus på 0 eller 1. 12. Inget lymfom i centrala nervsystemet bestäms av kranial MRI. 13. Kvinnor med barnfödelsepotential måste ha ett negativt blod/urin graviditetstest inom 7 dagar före infusion. Alla manliga och kvinnliga patienter som kan reproduktion måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under hela studien och i minst 2 år efter studiebehandlingsadministration. En patient anses kunna reproduktion baserat på deras biologiska förmåga att bli gravid och normal sexuell aktivitet, bedömd av utredaren. Kvinnor anses oförmögna att reproduktion om de uppfyller minst ett av följande kriterier: medicinskt bekräftat äggstocksfel, hysterektomi, bilateral oophorektomi eller post-menopausal status (definierad som upphörande av menstruation under minst 12 på varandra följande månader).

Uteslutningskriterier:

** Uteslutningskriterier: **

1. Historia med svår allergi eller överkänslighetsreaktioner på monoklonal antikroppsterapi (eller rekombinanta antikroppsrelaterade fusionsproteiner).
2. Fick autolog hematopoietisk stamcelltransplantation (ASCT) inom 100 dagar före den första dosen av glofitamab; fick chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) terapi inom 30 dagar före den första dosen av glofitamab.
3. Tidigare genomgick allogen stamcelltransplantation eller allogen CAR-T-terapi.
4. Historik om fast organtransplantation.
5. Historik om akut eller kronisk aktiv hepatit B eller hepatit C -infektion. Patienter med en historia av hepatit måste visa viral clearance baserat på standard serologisk och genetisk testning (dvs hepatit B -ytantikropppositiv, andra markörer negativa och HBV DNA PCR -negativa) är berättigade; Andra fall kräver godkännande från Medical Monitor.
6. Infektion med humant immunbristvirus (HIV).
7. Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virus (CAEBV) -infektion.
8. Närvaro av okontrollerade bakterie-, virala, svamp-, mykobakteriella, parasitiska eller andra infektioner (exklusive spikbäddsinfektioner) vid screening eller förekomst av någon allvarlig infektion inom fyra veckor före den första infusionen av Glofitamab (enligt bedömningen av utredaren).
9. Current or history of central nervous system (CNS) disorders such as seizures, ischemic/hemorrhagic cerebrovascular events, paralysis, aphasia, stroke, severe brain injury, dementia, Parkinson's disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, psychiatric disorders, or autoimmune diseases involving the CNS.

10. Historia med autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till: myasthenia gravis, polymyositis, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipid syndrom-associerad vaskulär trombos, weGener's granulomatosis, Sydrome, Guill, Guill, Guill, Syndrom, multipel skleros, vaskulit, glomerulonefrit eller aktiva autoimmuna cytopenier (autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]).

    • Patienter med långvarig eller välkontrollerade autoimmuna sjukdomar kan vara berättigade efter diskussion och bekräftelse med utredaren.
    • Patienter med autoimmun sköldkörteldysfunktion som får stabila doser av hormon i sköldkörteln kan vara berättigade.
    • Patienter med välkontrollerad typ 1-diabetes (definierad som fasta HBA1C <8% vid screening och ingen ketoacidos) är berättigade.

    • Patienter med hudbegränsade tillstånd som eksem, psoriasis, kronisk lav simplex eller vitiligo kan vara berättigade om följande kriterier är uppfyllda:

      • Utslag involverar <10% av kroppsytan.
      • Sjukdom är välkontrollerad vid baslinjen och kräver endast låg dos topiska kortikosteroider.
      • Inga förvärringar som kräver behandling med psoralen plus UVA-ljus, metotrexat, retinoider, biologik, orala kalcineurinhämmare, högdos eller systemiska kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
11. Närvaro av primär eller sekundär aktiv CNS -lymfom (patienter med symtom som tyder på CNS -involvering måste genomgå ländryggen och MRI för att utesluta CNS -lymfom).
12. Tidigare mottagande av annan genetiskt modifierad T-cellterapi eller CAR-T-terapi.
13. Diagnos av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
14. Kliniska nödsituationer som kräver brådskande ingripande på grund av lymfomrelaterad obstruktion eller komprimering, såsom tarmobstruktion eller vaskulär komprimering, vid screening.
15. Hjärtvillkor som uppfyller något av följande: vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤45% (med ekokardiografi); New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt; allvarliga arytmier som kräver behandling, inklusive QTC -intervall ≥450 ms för män eller ≥470 ms för kvinnor (Qtcb = Qt/rr^1/2); okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmhg), lunghypertoni eller instabil angina; Historik om hjärtangioplastik eller stentplacering, hjärtinfarkt, instabil angina eller andra kliniskt signifikanta hjärtförhållanden inom 12 månader före administrering; kliniskt signifikant valvulär sjukdom; lymfom som involverar förmaks- eller ventrikulära strukturer; eller andra hjärtsjukdomar som anses vara olämpliga av utredaren.
16. Tromboemboliska händelser (såsom djup ventrombos eller lungemboli) inom 6 månader före screening.
17. Andra maligniteter än de som anges för denna studie inom fem år före screening, med undantag för melanom, hudcancer eller in-situ-cancer (t.ex. livmoderhals, urinblåsan, bröstkarcinom).
18. Mottagande av levande dämpade vacciner inom fyra veckor före den första infusionen av Glofitamab eller förväntat behov av sådana vacciner under studieperioden.
19. Större kirurgi inom fyra veckor före den första infusionen av Glofitamab. Protokollbegärligen förfaranden såsom tumörbiopsi och benmärgsbiopsi är tillåtna.

20. Systemisk immunsuppressiv terapi (inklusive men inte begränsat till azatioprin, metotrexat, talidomid eller anti-TNF-medel) inom två veckor före den första infusionen av glofitamab. Kortikosteroidterapi vid ≤25 mg/dag prednison eller motsvarande är tillåtet.

    • Inhalerade och aktuella kortikosteroider är tillåtna.
21. Oförmåga att följa protokollmandat sjukhusvistelse och aktivitetsbegränsningar.
22. Gravida eller ammande kvinnor, eller manliga eller kvinnliga patienter med barnfödelsepotential som vägrar att använda effektiv preventivmedel under studien och i två år efter den cellulära infusionen.
23. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning, mottagande av undersökningsläkemedel eller avsikt att registrera sig i en annan studie eller få icke-protokolldefinierad antitumorterapi inom tre månader före Glofitamab-administration.
24. Varje allvarligt medicinskt tillstånd eller laboratorieavvikelse, som bestäms av utredaren eller medicinsk monitor, som kan äventyra patientsäkerheten, följa protokollet eller tolkningen av resultaten.
25. Utredare anser att patienten är olämplig för denna studie (t.ex. dålig efterlevnad, missbruk, etc.).