Глофитамаб для консолидации после первой линии лечения большой B-клеточной лимфомы высокого риска (Glofitamab)

Критерии включения:

1. Понять и добровольно подписать форму информированного согласия.
2. Возраст 18-75 лет (включительно, в том числе 18 и 75 лет) на скрининге; Нет ограничения на пол.
3. Диагноз неходжкинская лимфома B-клеток в соответствии с классификацией опухолей гематопоэтических и лимфоидных тканей 2022 года (5-е издание). В этом испытании включены следующие подтипы:

1) Диффузная большая В-клеточная лимфома (DLBCL), не указанная в противном случае (NOS), определяемая как встреча с высоким риском, по крайней мере, один из следующих критериев: оценка IPI 4-5 при первоначальной диагностике, негативность TP53 или сверхэкспрессия (> 50%) или мутация TP53, выявленная Gene Sequencing, MyC, MyC, MYC-обратное, MyCl.

2) Фолликулярная лимфома, преобразованная большой В-клеточной лимфомой. 3) Высокая B-клеточная лимфома (HGBL) с перегруппировкой MYC и BCL2. 4) Взэнд-лимфома высокого класса, не указанная в противном случае (HGBL-NOS). 5) внутрисосудистая большая В-клеточная лимфома. 6) Большая масса опухоли (≥7,5 см). 4. Гистопатологически и/или цитологически подтвержденные CD20-позитивные большие B-клеточные лимфомы, которые достигли CR, CRU или VGPR после предварительного лечения первой линии ритуксимабом, содержащей химиоиммунотерапию.

5. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель. 6. Повреждение-мишени, определяемое как поражение на основе лимфатического узла с длинным диаметром ≥15 мм или экстранодальным поражением> 10 мм (согласно критериям Lugano 2014); Поражения, ранее обработанные лучевой терапией, должны показать четкое прогрессирование после излучения, которое следует считать измеримым.

7. Пациенты с оккультным или ранней стадией инфекции гепатита В (определяемой как HBCAB-положительный и HBSAG-отрицательный), имеют право на включение, если ПЦР-тестирование ДНК HBV является отрицательным. Эти пациенты будут проходить ежемесячный мониторинг ПЦР HBV ДНК. Пациенты, серопозитивные для антител к ВГС, имеют право, если тестирование ПЦР HCV РНК является отрицательным.

8. Адекватный резерв костного мозга, определяемый как: количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 10^9/л; количество лимфоцитов ≥0,2 × 10^9/л; гемоглобин> 80 г/л; тромбоциты> 80 × 10^9/л.

9. Негематологическая токсичность, вызванная предыдущими лечениями (за исключением заболеваний), должна быть разрешена до ≤grade 1 до включения (за исключением алопеции и химиотерапии, индуцированной нейротоксичностью ≥2).

10. Соответствующая функция органов, соответствующая следующим критериям (исключая аномалии, вызванные инфильтрацией опухоли):

• Аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤3 раз превышает верхний предел нормального (ULN); аланин аминотрансфераза (ALT) ≤3 раз ULN; Общая сывороточная билирубин ≤2 раз ULN, если не присутствует синдром Гилберта. Пациенты с синдромом Гилберта могут быть включены, если общий билирубин ≤3 раз ULN и прямой билирубин ≤1,5 ​​раз ULN.
• Сывороточный креатинин ≤1,5 ​​раза клиренс ULN или креатинина ≥60 мл / мин (с использованием формулы Cockcroft-Gault: мужской CRCL = [(140-эйд) × вес (кг)] / [0,818 × креатинин (мкмоль / л); самка CrCl = [(140-yage) × вес (KG) × 0,85]]; (мкмоль/л)]).
• Минимальный легочный резерв: ≤grade 1 одышка (CTCAE V5.0) и насыщение кислородом ≥92% в нексигенированных условиях.
• Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50% по эхокардиографии; нет клинически значимых аномалий ЭКГ; Нет клинически значимого перикардиального выпота или плеврального выпота.

• Международное нормализованное соотношение (INR) ≤1,5 ​​раза ULN и активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤1,5 ​​раза ULN.

  11. Состояние производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. 12. Никакая лимфома центральной нервной системы, определяемая черепной МРТ. 13 Женщины детородного потенциала должны пройти отрицательный тест на беременность в крови/мочу в течение 7 дней до инфузии. Все пациенты мужского и женского пола, способные к размножению, должны согласиться на использование эффективной контрацепции на протяжении всего исследования и в течение не менее 2 лет после учебного лечения. Пациент считается способным к воспроизведению, основанную на их биологической способности зачать и нормальную сексуальную активность, как оценивается исследователем. Женщины считаются неспособными к размножению, если они соответствуют, по крайней мере, одним из следующих критериев: с медицинской поддержкой недостаточности яичников, гистерэктомии, двусторонней оофорэктомии или статуса после менопаузы (определяется как прекращение менструации как минимум 12 месяцев подряд).

Критерии исключения:

** Критерии исключения: **

1. История реакций тяжелой аллергии или гиперчувствительности на терапию моноклональными антителами (или рекомбинантные антитело, связанные с гибкими белками).
2. Получил аутологичную трансплантацию стволовых клеток гематопоэтической клетки (ASCT) в течение 100 дней до первой дозы глофитамаба; Получили терапию Т-клетками химерного антигена (CAR-T) в течение 30 дней до первой дозы GloFITAMAB.
3. Ранее перенесла трансплантацию аллогенных стволовых клеток или аллогенную терапию CAR-T.
4. История трансплантации твердых органов.
5. История острого или хронического активного гепатита B или инфекции гепатита С. Пациенты с анамнезом гепатита должны продемонстрировать вирусный клиренс, основанный на стандартном серологическом и генетическом тестировании (то есть, положительный антител к гепатиту В, другие маркеры отрицательные и ПЦР -ПЦР HBV); Другие случаи требуют одобрения медицинского монитора.
6. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Известная или подозреваемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барра (CAEBV).
8. Наличие неконтролируемого бактериального, вирусного, грибкового, микобактериального, паразитического или других инфекций (за исключением грибковых инфекций гвозди) при скрининге или возникновении какой -либо серьезной инфекции в течение 4 недель до первой инфузии глофитамаба (в соответствии с оценкой исследователем).
9. Текущие или историю расстройств центральной нервной системы (CNS), такие как припадки, ишемические/геморрагические цереброваскулярные события, паралич, афазия, инсульт, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, болезнь мозжечка, синдром органического мозга, психиатрические расстройства или аутоиммунные заболевания.

10. History of autoimmune diseases, including but not limited to: myasthenia gravis, polymyositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid syndrome-associated vascular thrombosis, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barre Синдром, рассеянный склероз, васкулит, гломерулонефрит или активные аутоиммунные цитопении (аутоиммунная гемолитическая анемия [AIHA], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ITP]).

    • Пациенты с давними или хорошо контролируемыми аутоиммунными заболеваниями могут иметь право после обсуждения и подтверждения с исследователем.
    • Пациенты с аутоиммунной дисфункцией щитовидной железы, получающие стабильные дозы гормона замены щитовидной железы, могут иметь право.
    • Пациенты с хорошо контролируемым диабетом 1 типа (определяемый как натощак Hba1c <8% при скрининге и отсутствии кетоацидоза) имеют право.

    • Пациенты с ограниченными кожей состояниями, такими как экзема, псориаз, хронический лишайный симплекс или витилиго, могут иметь право, если соответствуют следующие критерии:

      • Rash включает в себя <10% площади поверхности тела.
      • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только тематических доз кортикостероидов.
      • Нет обострения, требующих лечения псораленом плюс UVA Light, метотрексатом, ретиноидами, биологией, ингибиторами перорального кальциневрина, высокими дозами или системными кортикостероидами в течение последних 12 месяцев.
11. Наличие первичной или вторичной активной лимфомы ЦНС (пациенты с симптомами, наводящими на мысль об участии ЦНС, должны подвергаться поясничному пункту и МРТ, чтобы исключить лимфому ЦНС).
12. Предварительное получение другой генетически модифицированной Т-клеточной терапии или терапии CAR-T.
13. Диагностика прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML).
14. Клинические чрезвычайные ситуации, требующие срочного вмешательства из-за обструкции, связанной с лимфомой или сжатия, такой как кишечная обструкция или сосудистая сжатие, при скрининге.
15. Сердечные условия, соответствующие любым из следующего: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≤45% (по эхокардиографии); Нью -Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) класса III или IV застойная сердечная недостаточность; тяжелые аритмии, требующие лечения, включая интервал QTC ≥450 мс для мужчин или ≥470 мс для женщин (qtcb = qt/rr^1/2); Неконтролируемая гипертония (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. Ст. И/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. Д.), легочная гипертензия или нестабильная стенокардия; История сердечной ангиопластики или размещения стента, инфаркт миокарда, нестабильной стенокардии или других клинически значимых условий сердца в течение 12 месяцев до введения; Клинически значимое полевое заболевание; лимфома с участием предсердных или желудочковых структур; или другие сердечные заболевания, которые считаются не подходящими следователем.
16. Тромбоэмболические события (такие как тромбоз глубокой вены или легочная эмболия) в течение 6 месяцев до скрининга.
17. Злокачественные новообразования, отличные от тех, которые указаны для этого исследования в течение 5 лет до скрининга, за исключением меланомы, рака кожи или рака на месте (например, шейка, мочевого пузыря, рака молочной железы).
18. Получение живых ослабленных вакцин в течение 4 недель до первой инфузии глифитамаба или ожидаемой необходимости в таких вакцинах в течение периода исследования.
19. Основная операция за 4 недели до первой инфузии глофитамаба. Разрешены такие процедуры, как протокол, такие как биопсия опухоли и биопсия костного мозга.

20. Системная иммуносупрессивная терапия (включая, но не ограничиваясь азатиоприном, метотрексатом, талидомидом или анти-TNF) в течение 2 недель до первой инфузии глофитамаба. Кортикостероидная терапия при ≤25 мг/день преднизон или эквивалент разрешена.

    • Вдыхаемые и местные кортикостероиды разрешены.
21. Неспособность соблюдать ограничения госпитализации и активности, связанную с протоколом.
22. Беременные или кормящие женщины, или пациенты мужского или женского пола с детородным потенциалом, которые отказываются использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 2 лет после клеточной инфузии.
23. Участие в другом интервенционном клиническом испытании, получении исследуемых препаратов или намерение зарегистрироваться в другом испытании или получить не определенную противоопухолевую противоопухолевую терапию в течение 3 месяцев до введения Глофитамаба.
24. Любое тяжелое состояние здоровья или лабораторная аномалия, определяемая исследователем или медицинским монитором, которые могут поставить под угрозу безопасность пациентов, соблюдение протокола или интерпретация результатов.
25. Исследователь считает пациента непригодным для этого исследования (например, плохое соблюдение, злоупотребление психоактивными веществами и т. Д.).