Glofitamab para consolidação após tratamento de primeira linha de linfoma de células B grandes de alto risco (Glofitamab)

Critérios de inclusão:

1. Entenda e assine voluntariamente o formulário de consentimento informado.
2. Idade de 18 a 75 anos (inclusive, incluindo 18 e 75 anos) na triagem; Nenhuma restrição ao gênero.
3. Diagnosticado com linfoma não-hodgkin de células B de acordo com a classificação de 2022 que os tumores de tecidos hematopoiéticos e linfóides (5ª edição). Os seguintes subtipos estão incluídos neste estudo:

1) Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS), defined as high-risk disease meeting at least one of the following criteria: IPI score of 4-5 at initial diagnosis, TP53 negativity or overexpression (>50%) or TP53 mutation identified by gene sequencing, MYC rearrangement, CD5(+), MYC and BCL2 co-expression.

2) Linfoma de células B grande transformado em linfoma folicular. 3) Linfoma de células B de alto grau (HGBL) com rearranjo MYC e BCL2. 4) Linfoma de células B de alto grau, não especificado de outra forma (HGBL-NOS). 5) Linfoma intravascular de células B grandes. 6) massa tumoral grande (≥7,5 cm). 4.

5. Sobrevivência esperada ≥12 semanas. 6. Lesão-alvo definida como uma lesão baseada em linfonodos com um diâmetro longo ≥15 mm ou uma lesão extranodal> 10 mm (de acordo com os critérios de Lugano 2014); As lesões previamente tratadas com radioterapia devem mostrar uma progressão clara após a radiação para ser considerada mensurável.

7. Pacientes com infecção por hepatite B oculta ou em estágio inicial (definido como HBCAB positivo e HbsAg negativo) são elegíveis para inclusão se o teste de PCR de DNA do HBV for negativo. Esses pacientes serão submetidos a monitoramento mensal de PCR de DNA do HBV. Os pacientes soropositivos para anticorpos HCV são elegíveis se o teste de PCR de RNA do HCV for negativo.

8. Reserva adequada da medula óssea, definida como: contagem de neutrófilos ≥1,0 ​​× 10^9/L; Contagem de linfócitos ≥0,2 × 10^9/L; hemoglobina> 80 g/L; plaquetas> 80 × 10^9/l.

9. As toxicidades não hematológicas causadas por tratamentos anteriores (excluindo condições relacionados à doença) devem ter resolvido ≤grado 1 antes da inscrição (exceto alopecia e neurotoxicidade de grau ≥2 induzido por quimioterapia).

10. Função de órgão apropriada, atendendo aos seguintes critérios (excluindo anormalidades causadas pela infiltração de tumores):

• Aspartato aminotransferase (AST) ≤3 vezes o limite superior do normal (ULN); Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 vezes Uln; A bilirrubina sérica total ≤2 vezes ULN, a menos que a síndrome de Gilbert esteja presente. Pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se a bilirrubina total ≤3 vezes ULN e a bilirrubina direta ≤1,5 ​​vezes Uln.
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes Uln ou creatinina depuração ≥60 ml / min (usando fórmula de cockcroft-gault: CRCL masculino = [(140-AGE) × Peso (kg)] / [0,818 × creatinina (μmol / L)]; feminino Crcl = [(140) × ING (kg) (μmol / L)]; (μmol/L)]).
• Reserva pulmonar mínima: ≤Grade 1 Dispnéia (CTCAE V5.0) e saturação de oxigênio ≥92% em condições não oxigenadas.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% por ecocardiografia; sem anormalidades de ECG clinicamente significativas; Nenhum derrame pericárdico clinicamente significativo ou derrame pleural.

• Relação normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​vezes ULN e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​vezes Uln.

  11. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0 ou 1. 12. Nenhum linfoma do sistema nervoso central determinado por ressonância magnética craniana. 13. As mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste negativo de gravidez no sangue/urina dentro de 7 dias antes da infusão. Todos os pacientes masculinos e femininos capazes de reprodução devem concordar em usar contracepção eficaz ao longo do estudo e por pelo menos 2 anos após a administração do tratamento do estudo. Um paciente é considerado capaz de reprodução com base em sua capacidade biológica de conceber e atividade sexual normal, conforme julgado pelo investigador. As mulheres são consideradas incapazes de reprodução se atenderem a pelo menos um dos seguintes critérios: insuficiência ovariana confirmada clinicamente, histerectomia, ooforectomia bilateral ou status pós-menopausa (definido como cessação da menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos).

Critérios de exclusão:

** Critérios de exclusão: **

1. História de reações graves de alergia ou hipersensibilidade à terapia de anticorpos monoclonais (ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes).
2. Recebeu o transplante de células -tronco hematopoiéticas autólogas (ASCT) dentro de 100 dias antes da primeira dose de glofitamab; recebeu terapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 30 dias antes da primeira dose de glofitamab.
3. Anteriormente foi submetido a transplante alogênico de células-tronco ou terapia alogênica de carro.
4. História do transplante de órgãos sólidos.
5. História da infecção por hepatite B ou hepatite C aguda ou crônica. Pacientes com histórico de hepatite devem demonstrar depuração viral com base em testes sorológicos e genéticos padrão (isto é, anticorpo da superfície da hepatite B positivos, outros marcadores negativos e HBV DNA PCR negativo) para serem elegíveis; Outros casos requerem a aprovação do monitor médico.
6. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
7. Infecção por vírus Epstein-BARR ativo ou suspeito conhecida ou suspeita (CAEBV).
8. Presença de infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas, parasitárias ou outras (excluindo infecções fúngicas do leito de unhas) na triagem ou ocorrência de qualquer infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de glofitamab (como julgado pelo investigador).
9. Distúrbios atuais ou históricos dos distúrbios do sistema nervoso central (SNC), como convulsões, eventos cerebrovasculares isquêmicos/hemorrágicos, paralisia, afasia, derrame, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica, envolvimento psiciatrico.

10. History of autoimmune diseases, including but not limited to: myasthenia gravis, polymyositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid syndrome-associated vascular thrombosis, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barre Síndrome, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite ou citopenias autoimunes ativas (anemia hemolítica autoimune [AIHA], purpura trombocitopênica idiopática [ITP]).

    • Pacientes com doenças autoimunes de longa data ou bem controlada podem ser elegíveis após a discussão e confirmação com o investigador.
    • Pacientes com disfunção autoimune da tireóide que recebem doses estáveis ​​do hormônio de reposição da tireóide podem ser elegíveis.
    • Pacientes com diabetes tipo 1 bem controlado (definido como HbA1c em jejum <8% na triagem e nenhuma cetoacidose) são elegíveis.

    • Pacientes com condições limitadas pela pele, como eczema, psoríase, líquen líquex crônico ou vitiligo, podem ser elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

      • A erupção cutânea envolve <10% da área da superfície corporal.
      • A doença é bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteróides tópicos em baixa dose.
      • Nenhuma exacerbação que requer tratamento com Psoralen mais luz UVA, metotrexato, retinóides, besteiras, inibidores de calcineurina oral, altas doses ou corticosteróides sistêmicos nos últimos 12 meses.
11. A presença de linfoma de SNC ativo primário ou secundário (pacientes com sintomas sugestivos de envolvimento do SNC devem sofrer punção lombar e ressonância magnética para excluir o linfoma do SNC).
12. Recebimento prévio de outra terapia de células T geneticamente modificada ou terapia com car-T.
13. Diagnóstico de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML).
14. Emergências clínicas que requerem intervenção urgente devido a obstrução ou compressão relacionada ao linfoma, como obstrução intestinal ou compressão vascular, na triagem.
15. Condições cardíacas que atendem a qualquer um dos seguintes: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤45% (por ecocardiografia); A Associação de Coração de Nova York (NYHA) Classe III ou IV insuficiência cardíaca congestiva; Arritmias graves que requerem tratamento, incluindo intervalo QTC ≥450ms para homens ou ≥470ms para mulheres (qtcb = qt/rr^1/2); Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥140mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg), hipertensão pulmonar ou angina instável; História de angioplastia cardíaca ou colocação de stents, infarto do miocárdio, angina instável ou outras condições cardíacas clinicamente significativas dentro de 12 meses antes da administração; doença valvular clinicamente significativa; linfoma envolvendo estruturas atriais ou ventriculares; ou outras doenças cardíacas consideradas inadequadas pelo investigador.
16. Eventos tromboembólicos (como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da triagem.
17. Malignidades que não sejam as indicadas para este estudo dentro de 5 anos antes da triagem, exceto por melanoma, carcinoma da pele ou câncer in situ (por exemplo, cervical, bexiga, carcinoma de mama).
18. Recebimento de vacinas vidas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de glofitamab ou necessidade esperada de essas vacinas durante o período do estudo.
19. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira infusão de glofitamab. São permitidos procedimentos exigidos por protocolo, como biópsia tumoral e biópsia da medula óssea.

20. Terapia imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, agentes de azatioprina, metotrexato, talidomida ou anti-TNF) dentro de 2 semanas antes da primeira infusão de glofitamab. É permitida a terapia com corticosteróide a ≤25 mg/dia de prednisona ou equivalente.

    • São permitidos corticosteróides inalados e tópicos.
21. Incapacidade de cumprir com a hospitalização exigida por protocolo e restrições de atividade.
22. Mulheres grávidas ou que amamentam, ou pacientes masculinos ou femininos de potencial de gravidez que se recusam a usar contracepção eficaz durante o estudo e por 2 anos após a infusão celular.
23. Participação em outro ensaio clínico intervencionista, recebimento de medicamentos investigacionais ou intenção de se inscrever em outro estudo ou receber terapia antitumoral definida por protocolo dentro de 3 meses antes da administração do glofitamabe.
24. Qualquer condição médica grave ou anormalidade laboratorial, conforme determinado pelo investigador ou monitor médico, que possa comprometer a segurança do paciente, a adesão ao protocolo ou a interpretação dos resultados.
25. O investigador considera o paciente inadequado para este estudo (por exemplo, baixa conformidade, abuso de substâncias etc.).