Glofitamab per consolidamento dopo il trattamento di prima linea del linfoma ad alto rischio di cellule B (Glofitamab)

Criteri di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
2. Età 18-75 anni (inclusi, tra cui 18 e 75 anni) allo screening; Nessuna restrizione al genere.
3. Diagnosticato con linfoma non Hodgkin a cellule B secondo la classificazione dell'OMS del 2022 dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi (5a edizione). I seguenti sottotipi sono inclusi in questa prova:

1) Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), non altrimenti specificato (NOS), definito come malattia ad alto rischio che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri: punteggio IPI di 4-5 a diagnosi iniziale, negatività TP53 o sovraespressione di co-espressioni (myc.

2) Linfoma a cellule a grandi cellule a grandi dimensioni trasformate dal linfoma follicolare. 3) Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) con riarrangiamento MYC e BCL2. 4) linfoma a cellule B di alto grado, non altrimenti specificato (HGBL-NOS). 5) linfoma intravascolare a grandi cellule B. 6) Grande massa tumorale (≥7,5 cm). 4. I pazienti di linfoma a grandi cellule B-cd20-positivi istopatologicamente e/o citologicamente confermati che hanno raggiunto CR, CRU o VGPR dopo un precedente trattamento di prima linea con chemioimmunoterapia contenente rituximab.

5. Sopravvivenza prevista ≥12 settimane. 6. Lesione target definita come una lesione a base di linfonodo con un diametro lungo ≥15 mm o una lesione extranodale> 10 mm (secondo i criteri di Lugano 2014); Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia devono mostrare una chiara progressione post-radiazione per essere considerate misurabili.

7. I pazienti con infezione da epatite B occulta o in fase iniziale (definita come HBCAB positiva e HBSAG negativa) sono idonei per l'inclusione se il test PCR di DNA HBV è negativo. Questi pazienti subiranno un monitoraggio mensile per la PCR DNA dell'HBV. I pazienti sieropositivi per gli anticorpi HCV sono ammissibili se il test PCR di RNA HCV è negativo.

8. Adeguata riserva del midollo osseo, definita come: conteggio dei neutrofili ≥1,0 ​​× 10^9/L; conteggio dei linfociti ≥0,2 × 10^9/L; Emoglobina> 80 g/L; piastrine> 80 × 10^9/L.

9. Tossicità non ematologiche causate da trattamenti precedenti (escluse le condizioni correlate alla malattia) devono essere risolti a ≤grade 1 prima dell'iscrizione (tranne la neurotossicità ≥2 di grado ≥2 indotta dalla chemioterapia).

10. Funzione appropriata degli organi, soddisfacendo i seguenti criteri (esclusi le anomalie causate dall'infiltrazione del tumore):

• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 volte il limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte Uln; Bilirubina sierica totale ≤2 volte ULN, a meno che non sia presente la sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la bilirubina totale ≤3 volte ULN e la bilirubina diretta ≤1,5 ​​volte ULN.
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte clearance Uln o creatinina ≥60 ml / min (usando la formula di gault cockcroft: maschio CRCl = [(140-età) × peso (kg)] / [0,818 × creatinina (μmol / l)]; femmina CrCl = [(140-età) × peso (kg) × 0.85 / [0.818 × (μmol/L)]).
• Riserva polmonare minima: ≤grade 1 dispnea (CTCAE V5.0) e saturazione di ossigeno ≥92% in condizioni non ossigenate.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecocardiografia; nessuna anomalia ECG clinicamente significativa; Nessun versamento pericardico clinicamente significativo o versamento pleurico.

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​volte ULN e tempo parziale di tromboplastina parziale (APTT) ≤1,5 ​​volte Uln.

  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato delle prestazioni di 0 o 1. 12. Nessun linfoma del sistema nervoso centrale determinato dalla risonanza magnetica cranica. 13. Le donne con potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza ematica/urina negativa entro 7 giorni prima dell'infusione. Tutti i pazienti maschi e femmine in grado di riprodurre devono concordare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 2 anni dopo la somministrazione del trattamento dello studio. Un paziente è considerato in grado di riprodurre in base alla loro capacità biologica di concepire e normale attività sessuale, come giudicato dall'investigatore. Le donne sono ritenute incapaci di riproduzione se soddisfano almeno uno dei seguenti criteri: insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico, isterectomia, ooforectomia bilaterale o stato post-menopausale (definito come cessazione della mesmenstruazione per almeno 12 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

** Criteri di esclusione: **

1. Storia di gravi reazioni di allergia o ipersensibilità alla terapia di anticorpi monoclonali (o proteine ​​di fusione ricombinanti legate agli anticorpi).
2. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe ricevute (ASCT) entro 100 giorni prima della prima dose di Glofitamab; La terapia a cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 30 giorni prima della prima dose di Glofitamab.
3. In precedenza è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali allogeniche o terapia allogenica CAR-T.
4. Storia del trapianto di organi solidi.
5. Storia di infezione da epatite B o epatite C acuta o cronica. I pazienti con una storia di epatite devono dimostrare la clearance virale basata su test sierologici e genetici standard (cioè anticorpi di superficie dell'epatite B positivi, altri marcatori negativi e PCR di DNA HBV negativi) per essere ammissibili; Altri casi richiedono l'approvazione dal monitor medico.
6. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Infezione da virus Epstein-Barr attivo cronico noto o sospetto.
8. Presenza di infezioni batteriche non controllate, virali, fungine, micobatteriche, parassita o di altre infezioni (escluse le infezioni fungine delle unghie) allo screening o al verificarsi di eventuali infezioni gravi entro 4 settimane prima della prima infusione di Glofitamab (come giudicato dall'investigatore).
9. Disturbi attuali o di storia del sistema nervoso centrale (SNC) come convulsioni, eventi cerebrovascolari ischemici/emorragici, paralisi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, disturbi psichiatrici o malattie autoimmune che hanno coinvolto il CNS.

10. Storia delle malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a: Myastenia grave, polimiosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia dell'intestino infiammato Sindrome, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite o citopenie autoimmuni attive (anemia emolitica autoimmune [AIHA], Purpura trombocitopenica idiopatica [ITP]).

    • I pazienti con malattie autoimmuni di vecchia data o ben controllate possono essere ammissibili dopo la discussione e la conferma con l'investigatore.
    • I pazienti con disfunzione tiroidea autoimmune che ricevono dosi stabili di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili.
    • I pazienti con diabete di tipo 1 ben controllato (definito come HbA1c a digiuno <8% allo screening e nessuna chetoacidosi) sono ammissibili.

    • I pazienti con condizioni limitate dalla pelle come eczema, psoriasi, lichene simplex cronico o vitiligine possono essere ammissibili se sono soddisfatti i seguenti criteri:

      • L'eruzione cutanea comporta <10% della superficie corporea.
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a basso dosaggio.
      • Nessuna esacerbazione che richiede un trattamento con psoralen più luce UVA, metotrexato, retinoidi, biologici, inibitori della calcineurina orale, corticosteroidi alti o sistemici negli ultimi 12 mesi.
11. La presenza di linfoma del SNC attivo primario o secondario (i pazienti con sintomi che suggeriscono il coinvolgimento del SNC devono essere sottoposti a puntura lombare e risonanza magnetica per escludere il linfoma del SNC).
12. Ricevuta preventiva di altre terapia di cellule T geneticamente modificate o terapia CAR-T.
13. Diagnosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
14. Emergenze cliniche che richiedono un intervento urgente a causa dell'ostruzione o della compressione legati al linfoma, come l'ostruzione intestinale o la compressione vascolare, allo screening.
15. Condizioni cardiache che soddisfano una delle seguenti: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45% (per ecocardiografia); New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV Insufficienza cardiaca congestizia; aritmie gravi che richiedono un trattamento, incluso l'intervallo di QTC ≥450ms per maschi o ≥470ms per le femmine (QTCB = Qt/Rr^1/2); Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg), ipertensione polmonare o angina instabile; Storia di angioplastica cardiaca o posizionamento di stent, infarto miocardico, angina instabile o altre condizioni cardiache clinicamente significative entro 12 mesi prima della somministrazione; malattia valvolare clinicamente significativa; linfoma che coinvolge strutture atriali o ventricolari; o altre malattie cardiache ritenute inadatte dall'investigatore.
16. Eventi tromboembolici (come trombosi vena profonda o embolia polmonare) entro 6 mesi prima dello screening.
17. Tumori maligni diversi da quelli indicati per questo studio entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di melanoma, carcinoma cutaneo o tumori in situ (ad esempio cervicale, vescica, carcinoma mammario).
18. Ricevuta di vaccini attenuati vivi entro 4 settimane prima della prima infusione di Glofitamab o necessità prevista per tali vaccini durante il periodo di studio.
19. Importante chirurgia entro 4 settimane prima della prima infusione di Glofitamab. Sono consentite procedure richieste dal protocollo come la biopsia tumorale e la biopsia del midollo osseo.

20. Terapia immunosoppressiva sistemica (inclusa ma non limitata a azatioprina, metotrexato, talidomide o agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima della prima infusione di glofitamab. È consentita la terapia corticosteroidi a ≤25 mg/giorno di prednisone o equivalente.

    • Sono ammessi corticosteroidi inalati e topici.
21. Incapacità di rispettare il ricovero in ospedale e le restrizioni di attività.
22. Donne in gravidanza o in allattamento o pazienti maschi o femmine di potenziale di gravidanza che si rifiutano di usare una contraccezione efficace durante lo studio e per 2 anni dopo l'infusione cellulare.
23. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico, ricezione di farmaci investigativi o intenzione di iscriversi a un altro studio o ricevere terapia antitumorale non definita dal protocollo entro 3 mesi prima della somministrazione di Glofitamab.
24. Qualsiasi grave condizione medica o anomalia di laboratorio, come determinato dall'investigatore o dal monitor medico, che potrebbe compromettere la sicurezza dei pazienti, l'adesione al protocollo o l'interpretazione dei risultati.
25. L'investigatore ritiene che il paziente non sia adatto a questo studio (ad esempio, scarsa conformità, abuso di sostanze, ecc.).