Glofitamab pour la consolidation après le traitement de première intention du grand lymphome à cellules B à haut risque (Glofitamab)

Critères d'inclusion:

1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.
2. 18 à 75 ans (inclus, dont 18 et 75 ans) à la projection; aucune restriction sur le sexe.
3. Diagnostiqué avec un lymphome non hodgkinien à cellules B selon la classification des tumeurs hématopoïétiques et lymphoïdes (5e édition). Les sous-types suivants sont inclus dans cet essai:

1) un lymphome diffus grand à cellules B (DLBCL), non spécifiée autrement (NOS), définie comme une maladie à haut risque rencontrant au moins l'un des critères suivants: score IPI de 4-5 au diagnostic initial, négativité TP53 ou surexpression (> 50%) ou mutation TP53 identifiée par séquencement de gènes, MYC Recrandange, CD5 (+), MYC et bcl2 CO-Expression.

2) lymphome à cellules B 3) lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) avec réarrangement MYC et BCL2. 4) lymphome à cellules B de haut grade, non spécifiée autrement (HGBL-NOS). 5) lymphome intravasculaire à grandes cellules B. 6) Grande masse tumorale (≥ 7,5 cm). 4. Histopathologiquement et / ou confirmé cytologiquement des patients atteints de lymphomes B à cellules B positifs pour la CD20 qui ont obtenu le CR, le CRU ou le VGPR après un traitement préalable de première intention avec une chimio-immunothérapie contenant du rituximab.

5. survie attendue ≥12 semaines. 6. Lésion cible définie comme une lésion à base de ganglions lymphatiques avec un long diamètre ≥15 mm ou une lésion extranodale> 10 mm (selon les critères de Lugano 2014); Les lésions précédemment traitées par radiothérapie doivent montrer une progression claire après la radiation pour être considérée comme mesurable.

7. Les patients présentant une infection à l'hépatite B occulte ou à un stade précoce (défini comme HBCAB positif et HBSAG négatif) sont éligibles à l'inclusion si le test de PCR ADN du VHB est négatif. Ces patients subiront une surveillance mensuelle de la PCR ADN du VHB. Les patients séropositifs pour les anticorps du VHC sont éligibles si les tests de PCR ARN du VHC sont négatifs.

8. Réserve adéquate de la moelle osseuse, définie comme: nombre de neutrophiles ≥1,0 ​​× 10 ^ 9 / l; Nombre de lymphocytes ≥0,2 × 10 ^ 9 / L; hémoglobine> 80 g / L; Plaquettes> 80 × 10 ^ 9 / L.

9. Les toxicités non hématologiques causées par des traitements antérieurs (excluant les conditions liées à la maladie) doivent avoir résolu à ≤ grade 1 avant l'inscription (à l'exception de l'alopécie et de la neurotoxicité induite par la chimiothérapie ≥2).

10. fonction d'organe approprié, répondant aux critères suivants (à l'exclusion des anomalies causées par l'infiltration tumorale):

• Aspartate aminotransférase (AST) ≤3 fois la limite supérieure de la normale (ULN); alanine aminotransférase (ALT) ≤3 fois uln; Bilirubine sérique totale ≤ 2 fois uln, sauf si le syndrome de Gilbert est présent. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la bilirubine totale ≤3 fois ULN et la bilirubine directe ≤ 1,5 fois uln.
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois Uln ou Créatinine Plai ≥60 ml / min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault: CRCL mâle = [(140-âge) × poids (kg)] / [0,818 × créatinine (μmol / l)]; (μmol / L)]).
• Réserve pulmonaire minimale: ≤ grade 1 dyspnée (CTCAE V5.0) et saturation en oxygène ≥92% dans des conditions non oxygénées.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥50% par échocardiographie; pas d'anomalies ECG cliniquement significatives; Pas d'épanchement péricardique cliniquement significatif ou d'épanchement pleural.

• Ratio normalisé international (INR) ≤ 1,5 fois ULN et activé du temps de thromboplastine partielle (APTT) ≤ 1,5 fois uln.

  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 ou 1. 12. Aucun lymphome nerveux central déterminé par IRM crânien. 13 Les femmes en potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse sanguin / urine négatif dans les 7 jours avant la perfusion. Tous les patients hommes et femmes capables de reproduction doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 2 ans après l'administration du traitement de l'étude. Un patient est jugé capable de reproduction en fonction de sa capacité biologique à concevoir et de l'activité sexuelle normale, à en juger par l'enquêteur. Les femmes sont jugées incapables de reproduction si elles remplissent au moins l'un des critères suivants: insuffisance ovarienne confirmée médicalement, hystérectomie, oophorectomie bilatérale ou état post-ménopausique (défini comme cessation des menstruations pendant au moins 12 mois consécutifs).

Critères d'exclusion:

** Critères d'exclusion: **

1. Antécédents de réactions sévères d'allergie ou d'hypersensibilité au traitement des anticorps monoclonaux (ou protéines de fusion liées aux anticorps recombinantes).
2. A reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues (ASCT) dans les 100 jours précédant la première dose de Glofitamab; a reçu le traitement des cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T) dans les 30 jours avant la première dose de Glofitamab.
3. Auparavant, il a subi une transplantation de cellules souches allogéniques ou une thérapie ALLOGÉNIQUE CAR-T.
4. Histoire de la transplantation d'organes solides.
5. Antécédents d'infection aiguë ou chronique active à l'hépatite B ou à l'hépatite C. Les patients ayant des antécédents d'hépatite doivent démontrer une clairance virale basée sur des tests sérologiques et génétiques standard (c'est-à-dire l'anticorps de surface de l'hépatite B positif, d'autres marqueurs négatifs et le PCR ADN du VHB négatif) pour être éligible; D'autres cas nécessitent l'approbation du moniteur médical.
6. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
7. Infection chronique active chronique connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr (CAEBV).
8. Présence d'infections bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes, parasites ou autres (à l'exclusion des infections fongiques sur le lit de l'ongle) lors du dépistage ou de la survenue d'une infection grave dans les 4 semaines précédant la première perfusion de Glofitamab (comme le jugé par l'enquêteur).
9. Les troubles actuels ou des troubles du système nerveux central (SNC) tels que les crises, les événements cérébrovasculaires ischémiques / hémorragiques, la paralysie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales sévères, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique, les troubles psychiatriques ou les maladies auto-immunes impliquant le CNN.

10. Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter: la myasthénie grave, la polymyosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose du syndrome SJOT du syndrome, la granulomatose du Sjöagose, le sjögose de Wegener, le granulomatose SJOhi. Syndrome, sclérose en plaques, vascularite, glomérulonéphrite ou cytopénies auto-immunes actives (anémie hémolytique auto-immune [AIHA], purpura thrombocytopénique idiopathique [ITP]).

    • Les patients atteints de maladies auto-immunes de longue date ou bien contrôlées peuvent être éligibles après discussion et confirmation avec l'enquêteur.
    • Les patients atteints de dysfonction thyroïdienne auto-immune recevant des doses stables d'hormone de remplacement thyroïdienne peuvent être éligibles.
    • Les patients atteints de diabète de type 1 bien contrôlé (défini comme un HbA1c à jeun <8% au dépistage et sans cétoacidose) sont éligibles.

    • Les patients présentant des affections limitées cutanées telles que l'eczéma, le psoriasis, le lichen chronique simplex ou le vitiligo peuvent être éligibles si les critères suivants sont remplis:

      • L'éruption implique <10% de la surface du corps.
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques à faible dose.
      • Aucune exacerbation nécessitant un traitement avec le psoralon plus la lumière UVA, le méthotrexate, les rétinoïdes, les biologiques, les inhibiteurs de la calcineurine orale, les corticostéroïdes à haute dose ou systémique au cours des 12 derniers mois.
11. La présence d'un lymphome CNS actif primaire ou secondaire (les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte du SNC doivent subir une ponction lombaire et une IRM pour exclure le lymphome du SNC).
12. Réception préalable d'une autre thérapie génétiquement modifiée ou thérapie CAR-T.
13. Diagnostic de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML).
14. Les urgences cliniques nécessitant une intervention urgente due à une obstruction ou à une compression liée au lymphome, telles que l'obstruction intestinale ou la compression vasculaire, au dépistage.
15. Les conditions cardiaques répondant à l'un des éléments suivants: fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≤ 45% (par échocardiographie); New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV insuffisance cardiaque congestive; Arythmies sévères nécessitant un traitement, y compris l'intervalle QTC ≥450 ms pour les hommes ou ≥470 ms pour les femmes (qtcb = qt / rr ^ 1/2); Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥140 mmhg et / ou pression artérielle diastolique ≥90 mmhg), hypertension pulmonaire ou poitrine instable; Antécédents d'angioplastie cardiaque ou de placement de stent, d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine instable ou d'autres conditions cardiaques cliniquement significatives dans les 12 mois précédant l'administration; maladie valvulaire cliniquement significative; lymphome impliquant des structures auriculaires ou ventriculaires; ou d'autres maladies cardiaques jugées inadaptées par l'enquêteur.
16. Événements thromboemboliques (tels que la thrombose veineuse profonde ou l'embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant le dépistage.
17. Ménignes autres que celles indiquées pour cet essai dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du mélanome, du carcinome cutané ou des cancers in situ (par exemple, cervical, vessie, carcinome mammaire).
18. Réception de vaccins atténués vivants dans les 4 semaines précédant la première perfusion de Glofitamab ou besoin attendu de tels vaccins au cours de la période d'étude.
19. Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant la première perfusion de Glofitamab. Des procédures requises au protocole telles que la biopsie tumorale et la biopsie de la moelle osseuse sont autorisées.

20. Thérapie immunosuppressive systémique (y compris, mais sans s'y limiter, les agents azathioprine, méthotrexate, thalidomide ou anti-TNF) dans les 2 semaines précédant la première perfusion de Glofitamab. La corticothérapie à ≤25 mg / jour de prednisone ou équivalent est autorisée.

    • Les corticostéroïdes inhalés et topiques sont autorisés.
21. Incapacité à se conformer aux restrictions d'hospitalisation et d'activité mandatées par le protocole.
22. Les femmes enceintes ou allaitées, ou des patients masculins ou féminines de potentiel de procréation qui refusent d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 2 ans après la perfusion cellulaire.
23. Participation à un autre essai clinique interventionnel, réception de médicaments recherchés ou intention de s'inscrire à un autre essai ou de recevoir un traitement antitumoral non défini non protocole dans les 3 mois avant l'administration de Glofitamab.
24. Toute condition médicale sévère ou anomalie de laboratoire, telle que déterminée par l'enquêteur ou le moniteur médical, qui pourrait compromettre la sécurité des patients, l'adhésion au protocole ou l'interprétation des résultats.
25. L'enquêteur juge le patient inadapté à cet essai (par exemple, une mauvaise conformité, la toxicomanie, etc.).