Glofitamab yhdistämistä varten korkean riskin suurten B-solujen lymfooman ensimmäisen linjan hoidon jälkeen (Glofitamab)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake.
2. Ikä 18-75 vuotta (mukaan lukien 18 ja 75 vuotta) seulonnassa; Ei rajoituksia sukupuoleen.
3. Diagnosoitu B-solujen ei-Hodgkin-lymfooma sen mukaan, kun hematopoieettisten ja imusolmukkeiden kasvainten luokittelu (5. painos) luokitellaan 2022. Seuraavat alatyypit sisältyvät tähän kokeeseen:

1) Diffuusi suuret B-solulymfooma (DLBCL), jota ei muuten määritetty (NOS), määritelty korkean riskin taudiksi, joka täyttää ainakin yhden seuraavista kriteereistä: IPI-pisteet 4-5 alkuperäisessä diagnoosissa, TP53-negatiivisuus tai yliekspressio (> 50%) tai TP53-mutaatio, joka tunnistetaan geenisekvensointi, MYC-backrangement, CD5 (+), MYCCL2.

2) Follikulaarinen lymfooma-muunnettu iso B-solulymfooma. 3) Korkealaatuinen B-solulymfooma (HGBL) MYC: n ja BCL2: n uudelleenjärjestelyn kanssa. 4) Korkealaatuinen B-solulymfooma, jota ei muuten määritetty (HGBL-NOS). 5) Intravaskulaarinen suuri B-solulymfooma. 6) Suuri tuumorimassa (≥7,5 cm). 4. Histopatologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu CD20-positiiviset suuret B-solujen lymfoomapotilaat, jotka ovat saavuttaneet CR: n, CRU: n tai VGPR: n aikaisemman ensimmäisen linjan hoidon jälkeen rituksimabia sisältävällä kemoimmunoterapialla.

5. Odotettu eloonjääminen ≥12 viikkoa. 6. Kohdevaurio, joka on määritelty imusolmukkepohjaiseksi vaurioksi, jonka halkaisija on pitkä ≥15 mm tai ekstranodaalinen vaurio> 10 mm (Lugano 2014 -kriteerien mukaan); Aikaisemmin sädehoidolla hoidettujen vaurioiden on osoitettava selkeä eteneminen säteilyn jälkeen, jotta niitä voidaan pitää mitattavissa.

7. Potilaat, joilla on okkulttinen tai varhaisen vaiheen hepatiitti B -infektio (määritelty HBCAB-positiivisiksi ja HBsAg-negatiivisiksi), ovat kelvollisia sisällyttämiseen, jos HBV DNA PCR -testaus on negatiivinen. Näille potilaille tehdään kuukausittainen HBV -DNA -PCR -seuranta. Potilaat, jotka seropositiivinen HCV -vasta -aineissa, ovat kelpoisia, jos HCV RNA PCR -testaus on negatiivinen.

8. Riittävä luuytimen varanto, määritelty seuraavasti: neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 10^9/l; Lymfosyyttimäärä ≥0,2 × 10^9/l; Hemoglobiini> 80 g/l; Verihiutaleet> 80 × 10^9/l.

9. Aikaisempien hoidojen (lukuun ottamatta sairauksiin liittyviä tiloja) johtuvien ei-hematologisten toksisuuksien on oltava ratkaistu ≤luokkaan 1 ennen ilmoittautumista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja kemoterapian aiheuttamaa luokkaa ≥2 neurotoksisuutta).

10. Asianmukainen elintoiminta, seuraavien kriteerien täyttäminen (ilman kasvaimen tunkeutumisen aiheuttamia poikkeavuuksia):

• Aspartaatti aminotransferaasi (AST) ≤3 kertaa normaalin yläraja (ULN); alaniini aminotransferaasi (alt) ≤3 kertaa uln; Seerumin kokonaisbilirubiini ≤2 kertaa ULN, ellei Gilbertin oireyhtymää ole läsnä. Potilaat, joilla on Gilbert -oireyhtymä, voidaan sisällyttää, jos kokonaisbilirubiini ≤3 kertaa ULN ja suora bilirubiini ≤1,5 ​​kertaa ULN.
• Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​kertaa ULN- tai kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml / min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa: uros crcl = [(140-ikäinen) × painoa (kg)] / [0,818 × kreatiniini (μmol / l); naispuolinen crcl = [(140-ikä) × painoa (kg) 0,85] / [0,818 × creatinine (kg) 0,85] / [0,818 (μmol/l)]).
• Pienin keuhkovaranto: ≤luokka 1 hengenahdistus (CTCAE V5.0) ja hapen kyllästyminen ≥92% hapettamattomissa olosuhteissa.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50% ehokardiografialla; ei kliinisesti merkittäviä EKG -poikkeavuuksia; Ei kliinisesti merkitsevää sydämen effuusiota tai keuhkopussin effuusiota.

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​kertaa ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​kertaa ULN.

  11. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1. 12. Ei keskushermoston lymfoomaa, jonka on määritetty kallon MRI. 13. Laskentapotentiaalien naisilla on oltava negatiivinen veri/virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen infuusiota. Kaikkien uros- ja naispotilaiden, jotka kykenevät lisääntymään, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään kahden vuoden ajan tutkimuksen hoidon jälkeen. Potilaan katsotaan, että ne kykenevät lisääntymään heidän biologisen kykynsä raskauttamiseen ja normaaliin seksuaaliseen aktiivisuuteen tutkijan arvioimana. Naisten katsotaan kykenemättömiksi lisääntymiseen, jos he täyttävät ainakin yhden seuraavista kriteereistä: lääketieteellisesti vahvistanut munasarjojen vajaatoiminta, hysterektomia, kahdenvälinen oophorektomia tai postmenopausaalinen tila (määritelty kuukautisten lopettamiseksi vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan).

Poissulkemiskriteerit:

** Poissulkemiskriteerit: **

1. Vakavien allergian tai yliherkkyysreaktioiden historia monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta (tai rekombinanttivasta-aineisiin liittyviin fuusioproteiineihin).
2. Sai autologisen hematopoieettisen kantasolujensiirron (ASCT) 100 päivän kuluessa ennen ensimmäistä Glofitamab -annosta; Vastaanotettu kimeerinen antigeenireseptorin T-solu (CAR-T) -hoito 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä Glofitamab-annosta.
3. Aikaisemmin tehtiin allogeeninen kantasolujensiirto tai allogeeninen CAR-T-terapia.
4. Kiinteän elinsiirron historia.
5. Akuutin tai kroonisen aktiivisen hepatiitin B tai hepatiitti C -infektion historia. Potilaiden, joilla on ollut hepatiittia, on osoitettava viruksen puhdistuma serologisiin ja geneettisiin testiin perustuen (ts. Hepatiitti B pinta -aineen positiiviset, muut negatiiviset markkerit ja HBV -DNA PCR -negatiivinen) kelvollisiksi; Muut tapaukset vaativat lääketieteellisen näytön hyväksyntää.
6. Infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV).
7. Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virus (CAEBV) -infektio.
8. Hallitsemattoman bakteerien, virus-, sieni-, mykobakteerien, loisten tai muiden infektioiden (lukuun ottamatta kynsien sängyn sieni -infektiot) seulonnassa tai vakavan infektion esiintymisessä 4 viikon kuluessa ennen Glofitamabin ensimmäistä infuusiota (tutkijan arvioimana).
9. Keskushermoston nykyinen tai historia (CNS), kuten kouristukset, iskeeminen/verenvuoto aivovaskulaariset tapahtumat, halvaus, afaasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivojen taudit, orgaaniset aivooireyhtymä, psykiatriset häiriöt tai autoimmuunisairaudet, joihin liittyy CNS.

10. Autoimmuunisairauksien historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen,: myasthenia gravis, polymyosiitti, autoimmuuninen hepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antiphosfolipidi-oireyhtymän oireyhtymä Oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti, glomerulonefriitti tai aktiivinen autoimmuuninen sytopeniat (autoimmuuninen hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purpurura [ITP]).

    • Potilaat, joilla on pitkäaikainen tai hyvin hallittu autoimmuunisairaus, voivat olla tukikelpoisia keskustelun ja vahvistuksen jälkeen tutkijan kanssa.
    • Potilaat, joilla on autoimmuuninen kilpirauhasen toimintahäiriöt, saavat vakaa annoksia kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla tukikelpoisia.
    • Potilaat, joilla on hyvin hallittu tyypin 1 diabetes (määritelty paastona HbA1c: ksi <8% seulonnassa ja ketoasidoosissa), ovat kelvollisia.

    • Potilaat, joilla on ihon rajoitettuja tiloja, kuten ekseema, psoriaasi, krooninen lichen simplex tai vitiligo, voivat olla kelpoisia, jos seuraavat kriteerit täyttyvät:

      • Ihottuma sisältää <10% kehon pinta -alasta.
      • Tauti on hyvin hallittu lähtötilanteessa ja vaatii vain pieniannoksisia ajankohtaisia ​​kortikosteroideja.
      • Ei pahenemisia, jotka eivät vaadi hoitoa psoralenilla plus UVA-valoa, metotreksaattia, retinoideja, biologisia, oraalisia kalsineuriinin estäjiä, suuriannoksisia tai systeemisiä kortikosteroideja viimeisen 12 kuukauden aikana.
11. Primaarisen tai sekundaarisen aktiivisen keskushermoston lymfooman läsnäolo (potilaat, joilla on oireita, jotka viittaavat keskushermoston osallistumiseen, on suoritettava lannerangan puhkeaminen ja MRI CNS -lymfooman sulkemiseksi pois).
12. Muiden geneettisesti modifioidun T-soluterapian tai CAR-T-hoidon aikaisempi vastaanotto.
13. Progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) diagnoosi.
14. Kliiniset hätätilanteet, jotka vaativat kiireellistä interventiota lymfoomaan liittyvästä tukkeutumisesta tai puristuksesta, kuten suolen tukkeutumisesta tai verisuonien puristuksesta, seulonnassa.
15. Sydänolosuhteet, jotka täyttävät mitä tahansa seuraavista: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45% (ehokardiografialla); New York Heart Association (NYHA) -luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; Hoitoa vaativat vakavat rytmihäiriöt, mukaan lukien qTC -aika ≥450 ms miehille tai ≥470 ms naisilla (qtcb = qt/rr^1/2); hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg), keuhkoverenpainetauti tai epävakaa angina; Sydämen angioplastian tai stentin sijoittamisen, sydäninfarktin, epävakaan angina tai muut kliinisesti merkittävät sydämen olosuhteet 12 kuukauden kuluessa ennen antamista; kliinisesti merkittävä venttiilitauti; lymfooma, joka sisältää eteis- tai kammiorakenteita; tai muut sydänsairaudet, joita tutkija ei pitänyt sopimattomina.
16. Tromboemboliset tapahtumat (kuten syvän laskimotromboosi tai keuhkoembolia) 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
17. Muut kuin tämän tutkimuksen osoitetut pahanlaatuiset kasvaimet viiden vuoden kuluessa ennen seulontaa, paitsi melanooma, ihosyöpä tai in situ-syöpä (esim. Kohdunkaulan, virtsarakon, rintakarsinooma).
18. Elävien heikentyneiden rokotteiden vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä glofitamabin infuusiota tai odotettua tällaisten rokotteiden tarvetta tutkimusjakson aikana.
19. Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä glofitamabin infuusiota. Protokollan vaatimat toimenpiteet, kuten tuumorin biopsia ja luuytimen biopsia, ovat sallittuja.

20. Systeeminen immunosuppressiivinen terapia (mukaan lukien, mutta rajoittumatta atsatiopriiniin, metotreksaattiin, talidomidiin tai anti-TNF-agentteihin) 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä glofitamabin infuusiota. Kortikosteroidihoito on sallittu ≤25 mg/päivä prednisoni tai vastaava.

    • Hengitetyt ja ajankohtaiset kortikosteroidit ovat sallittuja.
21. Kyvyttömyys noudattaa protokollavalmistettua sairaalahoitoa ja aktiivisuusrajoituksia.
22. Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​tai mies- tai naaraspotilaita, jotka ovat saaneet lastenpotentiaalia, jotka kieltäytyvät käyttämästä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 2 vuotta soluinfuusion jälkeen.
23. Osallistuminen toiseen interventiokliiniseen tutkimukseen, tutkintalääkkeiden vastaanottamiseen tai aikomukseen ilmoittautua toiseen tutkimukseen tai saada ei-protokolla määriteltyä kasvaimenvastaista hoitoa 3 kuukauden kuluessa ennen Glofitamabin antamista.
24. Kaikki vakavat sairaudet tai laboratorion epänormaalisuus, tutkijan tai lääketieteellisen näytön määrittelemällä, mikä voi vaarantaa potilasturvallisuuden, pöytäkirjan noudattamisen tai tulosten tulkinnan.
25. Tutkija pitää potilasta sopimattomana tätä tutkimusta varten (esim. Huono noudattaminen, päihteiden väärinkäyttö jne.).