Glofitamab pro konsolidaci po prvním ošetření vysoce rizikového velkého lymfomu B-buněk (Glofitamab)

Kritéria pro zařazení:

1. Porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Věk 18-75 let (včetně, včetně 18 a 75 let) při screeningu; Žádné omezení pohlaví.
3. Diagnóza s B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem podle roku 2022, která klasifikace nádorů hematopoetických a lymfoidních tkání (5. vydání). Následující podtypy jsou zahrnuty do této zkoušky:

1) Difuzní velký lymfom B-buněk (DLBCL), jinak není specifikováno (NOS), definované jako vysoce rizikové onemocnění, které splňuje alespoň jedno z následujících kritérií: skóre IPI 4-5 při počáteční diagnóze, negativita TP53 nebo nadměrná exprese (> 50%) nebo mutace TP53 identifikovaná genovou sekvenováním, myc CD53 (+), myc CO-CO-CRESPRESS.

2) Folikulární lymfom-transformovaný velký lymfom B-buněk. 3) Vysoce kvalitní lymfom B-buněk (HGBL) s přeskupením MYC a BCL2. 4) vysoce kvalitní lymfom B-buněk, jinak není specifikován (HGBL-NOS). 5) Intravaskulární velký lymfom B-buněk. 6) Velká hmotnost nádoru (≥ 7,5 cm). 4. Histopatologicky a/nebo cytologicky potvrzené pacienty s lymfomem B-buněk pozitivní na CD20, kteří dosáhli CR, CRU nebo VGPR po předchozí léčbě první linií chemoimunoterapií obsahující rituximab.

5. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů. 6. Cílová léze definována jako léze na bázi lymfatických uzlin s dlouhým průměrem ≥15 mm nebo extranodální lézí> 10 mm (podle kritérií Lugano 2014); Léze dříve léčené radioterapií musí vykazovat jasnou progresi po záření, aby byla považována za měřitelné.

7. Pacienti s okultní nebo včasnou infekcí hepatitidy B (definované jako HBCAB pozitivní a HBSAG negativní) jsou způsobilí k zařazení, pokud je testování HBV DNA PCR negativní. Tito pacienti budou podrobit měsíčním monitorování HBV DNA PCR. Pacienti séropozitivní pro HCV protilátky jsou způsobilí, pokud je testování HCV RNA PCR negativní.

8. Přiměřená rezerva kostní dřeně, definována jako: Počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 10^9/l; Počet lymfocytů ≥ 0,2 × 10^9/l; hemoglobin> 80 g/l; Destičky> 80 × 10^9/l.

9. Neematologická toxicita způsobená předchozí léčbou (s výjimkou stavů souvisejících s onemocněním) se musí před zápisem rozhodnout na ≤gradu 1 (s výjimkou alopecie a chemoterapie indukované stupeň ≥2 neurotoxicity).

10. Vhodná funkce orgánů, splnění následujících kritérií (s výjimkou abnormalit způsobených infiltrací nádoru):

• Aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 3krát horní hranice normálního (ULN); Alanine aminotransferáza (alt) ≤ 3krát uln; Celkový bilirubin v séru ≤2krát Uln, pokud není přítomen Gilbertova syndromu. Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti, pokud celkový bilirubin ≤ 3krát ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5krát Uln.
• Creatinin v séru ≤ 1,5krát uLN nebo kreatininový clearance ≥60 ml / min (pomocí vzorce Cockcroft-Gault: samec crcl = [(140-věk) × hmotnost (kg)] / [0,818 × kreatinin (μmol / l)]; Žena crcl = [(140-věk) × váha (Kg) × 0,85] / [0,818 × [0,818 × 0.818 × / [0,818 ×. (μmol/l)]).
• Minimální plicní rezerva: ≤grade 1 dušnost (CTCAE v5.0) a nasycení kyslíkem ≥92% za neoxgenovaných podmínek.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50% echokardiografií; Žádné klinicky významné abnormality EKG; Žádná klinicky významná perikardiální výpotek nebo pleurální výpotek.

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát Uln.

  11. Výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) Performance 0 nebo 1. 12. Žádný lymfom centrálního nervového systému určen kraniální MRI. 13. Ženy s plodným potenciálem musí mít negativní test těhotenství krve/moči do 7 dnů před infuzí. Všichni pacienti pro muže a ženy schopné reprodukce musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce během studie a nejméně 2 roky po podání léčby studiem. Pacient je považován za schopný reprodukce na základě jejich biologické schopnosti otěhotnět a normální sexuální aktivitu, jak je posuzován vyšetřovatelem. Ženy jsou považovány za neschopné reprodukci, pokud splňují alespoň jedno z následujících kritérií: lékařsky potvrzená selhání vaječníků, hysterektomie, bilaterální oophorektomie nebo po menopauze (definované jako ukončení menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců).

Kritéria pro vyloučení:

** Kritéria pro vyloučení: **

1. Historie závažných alergií nebo hypersenzitivních reakcí na monoklonální terapii protilátky (nebo rekombinantní fúzní proteiny související s protilátkou).
2. Přijala autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT) do 100 dnů před první dávkou glofitamabu; Přijal terapii chimérického antigenového receptoru (CAR-T) do 30 dnů před první dávkou glofitamabu.
3. Dříve podstoupila alogenní transplantaci kmenových buněk nebo alogenní terapii CAR-T.
4. Historie transplantace pevných orgánů.
5. Historie akutní nebo chronické aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C. Pacienti s anamnézou hepatitidy musí prokázat virovou clearance na základě standardního sérologického a genetického testování (tj. Hepatitida B povrchové protilátky pozitivní, jiné markery negativní a HBV DNA PCR negativní); Jiné případy vyžadují schválení lékařského monitoru.
6. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
7. Známá nebo podezřelá chronická aktivní infekce viru Epstein-Barr (CAEBV).
8. Přítomnost nekontrolovaných bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních, parazitických nebo jiných infekcí (s výjimkou plísňových infekcí nehtů) při screeningu nebo výskytu jakékoli závažné infekce do 4 týdnů před první infuzí glofitamabu (podle vyšetřovatele).
9. Poruchy proudu nebo anamnézy centrálního nervového systému (CNS), jako jsou záchvaty, ischemické/hemoragické cerebrovaskulární příhody, ochrnutí, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, mozkové onemocnění, syndrom mozku, psychiatrické poruchy nebo autoimunitní nemoci zapojené do CNS.

10. Anamnéza autoimunitních onemocnění, včetně, ale bez omezení na: myasthenia gravis, polymyositis, autoimunitní hepatitida, systémová lupus erythematosus, revmatoidní artritida, zánětlivé střevní onemocnění, sjgrenovou syndrom, sjgrenovou syndrom, syndrom s jjgrenem, syndrom s jjgrenem, syndrom s jjgrenem, syndrom s jjgrenem, syndrom a asocitovaným sjgrenem, syndrom s jjgerem, syndrom s jjgerem, sjgrenovaným syndromem, sjgrenovaným syndromem, sjgrenovaným syndromem, sjgrenovou syndrom, který je sjgrenovaný syndrom asociovaný. Syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida nebo aktivní autoimunitní cytopenie (autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP])).

    • Po diskusi a potvrzení s vyšetřovatelem mohou být způsobilí pacienti s dlouhodobými nebo dobře kontrolovanými autoimunitními chorobami.
    • Pacienti s autoimunitní dysfunkcí štítné žlázy přijímající stabilní dávky hormonu nahrazení štítné žlázy mohou být způsobilí.
    • Pacienti s dobře kontrolovaným diabetem typu 1 (definovaní jako půst HbA1c <8% při screeningu a bez ketoacidózy) jsou způsobilí.

    • Pacienti s podmínkami omezenými na kůži, jako je ekzém, psoriáza, chronický lišejníka simplex nebo vitiligo, mohou být způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria:

      • Vyrážka zahrnuje <10% plochy povrchu těla.
      • Nemoc je dobře kontrolována na začátku a vyžaduje pouze nízkodávkové lokální kortikosteroidy.
      • Žádné exacerbace vyžadující léčbu psoralen plus světlo UVA, methotrexát, retinoidy, biologie, perorální inhibitory kalcineurinu, vysokou dávkovou nebo systémovou kortikosteroidy během posledních 12 měsíců.
11. Přítomnost primárního nebo sekundárního aktivního lymfomu CNS (pacienti se symptomy naznačujícími zapojení CNS musí podstoupit bederní punkci a MRI, aby vyloučili lymfom CNS).
12. Předchozí přijetí jiné geneticky modifikované terapie T-buněk nebo léčby CAR-T.
13. Diagnóza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
14. Klinické mimořádné události vyžadující naléhavou intervenci v důsledku obstrukce nebo komprese související s lymfomem, jako je střevní obstrukce nebo vaskulární komprese, při screeningu.
15. Srdeční podmínky splňují některou z následujících: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 45% (echokardiografií); New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV městnavé srdeční selhání; závažné arytmie vyžadující léčbu, včetně intervalu QTC ≥ 450 ms pro muže nebo ≥ 470 ms pro ženy (qtcb = qt/rr^1/2); Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolického krevního tlaku ≥ 90 mmHg), plicní hypertenze nebo nestabilní angina; anamnéza srdeční angioplastiky nebo umístění stentu, infarktu myokardu, nestabilní anginy nebo jiných klinicky významných srdečních stavů do 12 měsíců před podáním; klinicky významné chlopní onemocnění; lymfom zahrnující síňové nebo komorové struktury; nebo jiná srdeční onemocnění považovaná za nevhodné vyšetřovatelem.
16. Tromboembolické události (jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) do 6 měsíců před screeningem.
17. Malignity jiné než ty, které byly uvedeny pro tuto studii do 5 let před screeningem, s výjimkou melanomu, kožního karcinomu nebo rakoviny in-situ (např. Celočníku, močový měchýř, karcinom prsu).
18. Přijetí živých oslabených vakcín do 4 týdnů před první infuzí glofitamabu nebo očekávané potřeby takových vakcín během studijního období.
19. Hlavní chirurgie do 4 týdnů před první infuzí glofitamabu. Jsou povoleny postupy vyžadované protokolem, jako je biopsie nádoru a biopsie kostní dřeně.

20. Systémová imunosupresivní terapie (včetně, ale nejen na azathioprin, methotrexát, thalidomid nebo anti-TNF činidla) do 2 týdnů před první infuzí glofitamabu. Kortikosteroidní terapie při ≤ 25 mg/den prednison nebo ekvivalent.

    • Jsou povoleny inhalované a lokální kortikosteroidy.
21. Neschopnost dodržovat omezení hospitalizace a aktivity na základě protokolu.
22. Těhotné nebo kojící ženy nebo pacienti pro muže nebo ženy s plodným potenciálem, kteří odmítají používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 2 let po buněčné infuzi.
23. Účast na další intervenční klinické studii, přijímání vyšetřovacích léčiv nebo úmyslu se přihlásit do jiné studie nebo dostávat protinádorovou terapii definované do 3 měsíců před podáním glofitamabu.
24. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo laboratorní abnormalita, jak je stanoveno vyšetřovatelem nebo lékařským monitorem, což by mohlo ohrozit bezpečnost pacientů, dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků.
25. Vyšetřovatel považuje pacienta za nevhodným pro tuto zkoušku (např. Špatné dodržování předpisů, zneužívání návykových látek atd.).