Glofitamab voor consolidatie na eerstelijnsbehandeling van een hoog risico groot B-cel lymfoom (Glofitamab)

Inclusiecriteria:

1. Het geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen.
2. Leeftijd van 18-75 jaar (inclusief, inclusief 18 en 75 jaar) bij screening; Geen beperking op geslacht.
3. Gediagnosticeerd met B-cel niet-Hodgkin-lymfoom volgens de 2022 WHO-classificatie van tumoren van hematopoietische en lymfoïde weefsels (5e editie). De volgende subtypen zijn opgenomen in deze proef:

1) Diffuse grote B-cel lymfoom (DLBCL), niet anders gespecificeerd (NOS), gedefinieerd als hoog-risico-ziekte die voldoet aan ten minste een van de volgende criteria: IPI-score van 4-5 bij initiële diagnose, TP53 negativiteit of overexpressie (> 50%) of TP53-mutatie geïdentificeerd door gensequencing, MYC-reeks, MYC-reeks, MYC-reeks, MYC-reeks, MYC-reeks, MYC-reeks, MYC-reeks, MYC, MYC en BCL2-co-expressie, MYC en BCL2-co-expressie, MYC en BCL2-co-expressie.

2) Folliculaire lymfoom-getransformeerd groot B-cel lymfoom. 3) Hoogwaardige B-cel lymfoom (HGBL) met MYC en BCL2 herschikking. 4) Hoogwaardige B-cel lymfoom, niet anders gespecificeerd (HGBL-NOS). 5) Intravasculair groot B-cel lymfoom. 6) Grote tumormassa (≥7,5 cm). 4. Histopathologisch en/of cytologisch bevestigde CD20-positieve grote B-cel lymfoompatiënten die CR, CRA of VGPR hebben bereikt na eerdere eerstelijnsbehandeling met rituximab-bevattende chemo-immunotherapie.

5. Verwachte overleving ≥ 12 weken. 6. Doelletsel gedefinieerd als een lymfekliergebaseerde laesie met een lange diameter ≥15 mm of een extranodale laesie> 10 mm (volgens Lugano 2014-criteria); Laesies die eerder met radiotherapie zijn behandeld, moeten een duidelijke progressie na de straling laten zien als meetbaar.

7. Patiënten met occulte of vroeg stadium hepatitis B-infectie (gedefinieerd als HBCAB-positief en HBSAG-negatief) komen in aanmerking voor opname als HBV DNA PCR-testen negatief is. Deze patiënten zullen maandelijkse HBV -DNA -PCR -monitoring ondergaan. Patiënten seropositief voor HCV -antilichamen komen in aanmerking als HCV RNA PCR -testen negatief zijn.

8. Adequate beenmergreserve, gedefinieerd als: Neutrofielentelling ≥1,0 ​​× 10^9/l; Lymfocytentelling ≥ 0,2 × 10^9/l; Hemoglobine> 80 g/l; bloedplaatjes> 80 × 10^9/l.

9. Niet-hematologische toxiciteiten veroorzaakt door eerdere behandelingen (exclusief ziektegerelateerde aandoeningen) moeten zijn opgelost om ≤grade 1 voorafgaand aan de inschrijving (behalve alopecia en door chemotherapie geïnduceerde graad ≥2 neurotoxiciteit).

10. Passende orgaanfunctie, die voldoen aan de volgende criteria (exclusief afwijkingen veroorzaakt door tumorinfiltratie):

• Aspartaat aminotransferase (AST) ≤3 keer de bovengrens van normaal (ULN); alanine aminotransferase (ALT) ≤3 keer uln; Totaal serum bilirubine ≤2 keer uln, tenzij het Gilbert -syndroom aanwezig is. Patiënten met het Gilbert -syndroom kunnen worden opgenomen als totaal bilirubine ≤3 keer uln en directe bilirubine ≤1,5 ​​keer uln.
• Serum creatinine ≤1.5 times ULN or creatinine clearance ≥60 mL/min (using Cockcroft-Gault formula: Male CrCl = [(140-age) × weight (kg)] / [0.818 × creatinine (μmol/L)]; Female CrCl = [(140-age) × weight (kg) × 0.85] / [0.818 × creatinine (μmol/l)]).
• Minimale longreserve: ≤grade 1 dyspneu (CTCAE v5.0) en zuurstofverzadiging ≥92% onder niet-geoxygeneerde omstandigheden.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50% door echocardiografie; geen klinisch significante ECG -afwijkingen; Geen klinisch significante pericardiale effusie of pleurale effusie.

• Internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤1,5 ​​keer uln en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​keer uln.

  11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1. 12. Geen centraal zenuwstelsel lymfoom bepaald door craniale MRI. 13. Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan infusie een negatieve bloed-/urine -zwangerschapstest hebben. Alle mannelijke en vrouwelijke patiënten die in staat zijn tot reproductie, moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie te gebruiken en gedurende ten minste 2 jaar na de toediening van de studiebehandeling. Een patiënt wordt beschouwd als in staat tot reproductie op basis van zijn biologische vermogen om zwanger te worden en normale seksuele activiteit, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Vrouwen worden niet in staat geacht reproductie als ze voldoen aan ten minste een van de volgende criteria: medisch bevestigd ovariumfalen, hysterectomie, bilaterale oophorectomie of postmenopauzale status (gedefinieerd als beëindiging van de menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden).

Uitsluitingscriteria:

** Uitsluitingscriteria: **

1. Geschiedenis van ernstige allergie of overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichaamtherapie (of recombinante antilichaamgerelateerde fusie-eiwitten).
2. Ontving autologe hematopoietische stamceltransplantatie (ASCT) binnen 100 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Glofitamab; ontving chimere antigeenreceptor T-cel (CAR-T) -therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Glofitamab.
3. Eerder onderging allogene stamceltransplantatie of allogene CAR-T-therapie.
4. Geschiedenis van vaste orgaantransplantatie.
5. Geschiedenis van acute of chronische actieve hepatitis B of hepatitis C -infectie. Patiënten met een geschiedenis van hepatitis moeten virale klaring aantonen op basis van standaard serologische en genetische tests (d.w.z. hepatitis B oppervlakte -antilichaam -positief, andere markers negatief en HBV DNA PCR -negatief) om in aanmerking te komen; Andere gevallen vereisen goedkeuring van de medische monitor.
6. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
7. Bekende of vermoedelijke chronische actieve Epstein-Barr virus (CAEBV) infectie.
8. Aanwezigheid van ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel, mycobacteriële, parasitaire of andere infecties (exclusief spijkerbedschimmelinfecties) bij screening of optreden van een ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste infusie van Glofitamab (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
9. Huidige of geschiedenis van de aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CNS) zoals epileptische aanvallen, ischemische/hemorragische cerebrovasculaire gebeurtenissen, paralyse, afasie, beroerte, ernstige hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom, psychiatrische stoornissen, of auto -immuunisten die de CN's betrekken.

10. History of autoimmune diseases, including but not limited to: myasthenia gravis, polymyositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid syndrome-associated vascular thrombosis, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barre Syndroom, multiple sclerose, vasculitis, glomerulonefritis of actieve auto -immuuncytopenieën (auto -immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]).

    • Patiënten met langdurige of goed gecontroleerde auto-immuunziekten kunnen na discussie en bevestiging met de onderzoeker in aanmerking komen.
    • Patiënten met auto -immuun schildklierdisfunctie die stabiele doses schildkliervervangingshormoon ontvangen, kunnen in aanmerking komen.
    • Patiënten met goed gecontroleerde type 1 diabetes (gedefinieerd als nuchtere HbA1c <8% bij screening en geen ketoacidose) komen in aanmerking.

    • Patiënten met huid beperkte aandoeningen zoals eczeem, psoriasis, chronische korstmos simplex of vitiligo kunnen in aanmerking komen als aan de volgende criteria wordt voldaan:

      • Uitslag omvat <10% van het lichaamsoppervlak.
      • Ziekte is goed gecontroleerd bij aanvang en vereist alleen lage dosis topicale corticosteroïden.
      • Geen exacerbaties die behandeling vereisen met psoralen plus UVA-licht, methotrexaat, retinoïden, biologics, orale calcineurine-remmers, hoge dosis of systemische corticosteroïden gedurende de afgelopen 12 maanden.
11. Aanwezigheid van primaire of secundaire actieve CNS -lymfoom (patiënten met symptomen die wijzen op de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, moeten lumbale punctie en MRI ondergaan om CNS -lymfoom uit te sluiten).
12. Eerdere ontvangst van andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie of CAR-T-therapie.
13. Diagnose van progressieve multifocale leuko -encefalopathie (PML).
14. Klinische noodsituaties die dringende interventie vereisen als gevolg van lymfoomgerelateerde obstructie of compressie, zoals darmobstructie of vasculaire compressie, bij screening.
15. Cardiale omstandigheden die voldoen aan een van de volgende: Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≤45% (door echocardiografie); New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen; Ernstige aritmieën die behandeling vereisen, inclusief QTC -interval ≥450ms voor mannen of ≥470ms voor vrouwen (QTCB = Qt/RR^1/2); Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg), pulmonale hypertensie of onstabiele angina; Geschiedenis van cardiale angioplastiek of stentplaatsing, myocardinfarct, onstabiele angina of andere klinisch significante hartaandoeningen binnen 12 maanden voorafgaand aan toediening; klinisch significante valvulaire aandoeningen; lymfoom met atriale of ventriculaire structuren; of andere hartziekten die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht.
16. Trombo -embolische gebeurtenissen (zoals diepe veneuze trombose of longembolie) binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
17. Andere maligniteiten dan die aangegeven voor deze proef binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, behalve voor melanoom, huidcarcinoom of in-situ kankers (bijv. Cervicaal, blaas, borstcarcinoom).
18. Ontvangst van levend verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste infusie van Glofitamab of de verwachte behoefte aan dergelijke vaccins tijdens de studieperiode.
19. Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste infusie van Glofitamab. Protocol-vereiste procedures zoals tumorbiopsie en beenmergbiopsie zijn toegestaan.

20. Systemische immunosuppressieve therapie (inclusief maar niet beperkt tot azathioprine-, methotrexaat-, thalidomide- of anti-TNF-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste infusie van Glofitamab. Corticosteroïde therapie bij ≤25 mg/dag prednison of equivalent is toegestaan.

    • Geïnhaleerde en actuele corticosteroïden zijn toegestaan.
21. Onvermogen om te voldoen aan protocol-gemandateerde ziekenhuisopname en activiteitsbeperkingen.
22. Zwangere of borstvoederende vrouwen, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met een vruchtbaar potentieel die weigeren effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 jaar na de cellulaire infusie.
23. Deelname aan een andere interventionele klinische studie, ontvangst van onderzoeksgeneesmiddelen of de intentie om zich in te schrijven voor een andere studie of niet-protocol gedefinieerde antitumortherapie te ontvangen binnen 3 maanden vóór de toediening van GLOFITAMAB.
24. Elke ernstige medische aandoening of laboratoriumafwijking, zoals bepaald door de onderzoeker of medische monitor, die de patiëntveiligheid, het naleven van het protocol of interpretatie van resultaten kan in gevaar brengen.
25. Onderzoeker beschouwt de patiënt die niet geschikt is voor deze studie (bijv. Slechte naleving, middelenmisbruik, enz.).