コンゴ民主共和国におけるLC16M8 MPOXワクチン（DRC）の有効性と安全性の評価 (MPX-001)

1. コミュニティエンゲージメント：コミュニティの動員は、予防接種促進のための全国コミュニケーション計画に従って行われます。 研究スタッフは、宗教指導者、医療専門家、村の長、主要なオピニオンリーダーと関わり、MPOX疾患の監視、ワクチンの利用可能性、ワクチン接種に関する情報を共有します。 さらに、MPOXと一致する症状を発症したり、ワクチン接種後に有害事象を発症したりした場合、コミュニティが訪問する必要がある利用可能なMPOX検査および治療施設に関する詳細情報がコミュニティのエンゲージメント活動で提供されます。 疾患の重症度と予防接種状態に関係なく、MPOX互換症状のあるすべての個人を促進するために、コミュニティメッセージングに特別な重点が置かれます。

2. 強化された医療施設ベースのMPOX疾患監視：医療施設ベースのMPOXサーベイランスの強化が実装され、ワクチン接種集水域内にMPOX症例を記録します。 この研究は、DRC政府によってホットスポットとして特定された2つ以上のヘルスゾーンで行われます。

   調査集水域内のヘルスケア施設には、MPOXテスト機器と供給が装備され、調査スタッフはMPOXケース調査、サンプル収集、および管理のための包括的なトレーニングを受けます。 既存の研究所は、RT-PCRテストを実行するためにプロジェクトによってサポートされ、サンプルのサブセットは、品質管理のためにKinshasaのINRB本部にある参照微生物学研究所に出荷されます。

   Sentinel Surveillance Healthcare施設でMPOXの疑いがあるか、可能性が高い患者が登録のためにアプローチされます。 皮膚病変を呈する患者の場合、RT-PCRを使用したテストのために、皮膚のスワブがすべての疑わしい/可能性のあるMPOX症例から収集されます。 皮膚病変を呈している患者のうち、100人の患者が連続して、皮膚スワブと比較して他のサンプルの診断精度を評価するために、オロワリンゲルスワブと唾液を提供するように連続して招待されます。 皮膚病変なしで症状を示す患者の場合、咽頭の綿棒が服用されます。 疑わしいケースには、連絡先情報（電話番号および/または居住地の説明）が求められます。 3週間後、研究スタッフは、電話および/または対面訪問により、登録時にRT-PCRによって陰性をテストした疑いのある症例に連絡しようとし、個々の症状MPOX、特に皮膚病変の発症と一致する追加の症状を経験し、徴候を徴候したかどうかを評価します。 研究スタッフは、登録後3週間の間に症候性MPOXと一致する追加の症状を経験し、RT-PCRでこれらのサンプルをテストするために、症候性MPOXと一致する追加の症状を経験していることを報告した最初の試験陰性患者から皮膚または中咽頭のスワブを収集しようとします。

   • 実験室の手順：MPOXを示唆する皮膚病変を呈するすべての患者からの皮膚スワブにおけるMPXVの存在に対するリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）は、MPOXの実験室の確認と診断のために実施されます。 皮膚病変なしで存在する患者の場合、卵巣腫瘍はRT-PCRを使用してテストされます。 MPXVの検出のためのRT-PCRプロトコルは、MPXVの検出に関するWHOガイドラインに沿って、製造業者の指示に従って実行されます。
   • 標本の種類、収集、輸送、貯蔵：皮膚病変材料には、病変表面および/または滲出液の綿棒、または病変皮が含まれます。 病変は、適切なウイルスDNAが収集されるように激しく拭き取ります。 スワブは、キャップされたチューブで乾燥して輸送されるか、ウイルス輸送媒体（VTM）に配置されます。 可能な場合はいつでも、2つの病変からの標本は、1つのチューブ、できれば体の異なる場所から収集する必要があります。 提示時に皮膚病変のない患者の場合、咽頭の綿棒が服用されます。 サンプルは、72時間以内に処理される場合は2〜8°Cで保存されます。 参照研究所に出荷されるサンプルは、-20°C以下で保管されます。 長期保管（> 60日）は-70°Cです。 輸送されるすべての標本には、適切なトリプルパッケージ、ラベル付け、およびドキュメントが必要です。

3. LC16M8ワクチンを使用したワクチン接種：DRCの国家MPOXワクチン接種戦略を活用することにより、実世界のワクチンの有効性を生成することを目的としているため、ワクチン接種は、DRCワクチン接種戦略をターゲットにしたホットスポットの基準を満たす2〜3の選択されたヘルスゾーン/エリアで実施されます。

   LC16M8が1歳以上のすべての人に提供されることが期待される研究のためのヘルスゾーン/エリアの選択は、DRC MOH、Institut National deSantéPublique（INSP）、および地元のステークホールドとの緊密な協議における最新のMPOX疫学データ、運用可能性、および既存の研究インフラストラクチャに基づいて決定されます。 DRCの複数の州でのMPOXの発生により、調査員は、研究に必要な最低カバレッジ（つまり、30％のカバレッジ）に到達するために、選択されたヘルスゾーン/エリアに十分な用量が割り当てられ、配信されることを保証します。 予防接種戦略の詳細は、地元の公衆衛生当局と密接に協力して決定されます。

   a。予防接種情報登録：MPOXワクチンがDRCの国家MPOXワクチン接種戦略の一環として提供されているため、ワクチン接種の同意/同意手順は、日常の公衆衛生予防接種プログラムに従って実施されます。 ワクチン接種サイト/センターは、日常の実践に従ってMPOXワクチン接種レジストリを収集し、将来の参照のために安全に保持する方法に関する詳細な指示とともに、ワクチン接種カードを提供します。

   日常的な予防接種慣行に加えて、選択されたヘルスゾーン/エリアでLC16M8ワクチンを受け取っている各人は、生体認証情報（つまり、IRISスキャナー）を提供するよう求められます。 学習スタッフは、生体認証データを収集する前に、ワクチンからインフォームドコンセント/同意を収集します。 収集された生体認証情報とMPOX予防接種記録は、INRBによって維持される専用のデータベース（Redcapプラットフォームなど）に登録されます。 ワクチン人が研究目的の生体認証情報を提供することを拒否した場合、紙ベースの予防接種レジストリのみが日常的な慣行に従って収集されます。

   生体認証情報を提供することに同意した人のために、ワクチン接種記録は提供された生体認証情報と合併されます。 紙ベースのレジストリの場合、電子ワクチン接種データベース（つまり、INRBが管理するRedCapプラットフォーム）に入力されます。 ワクチン接種データベースには、個人の社会人口統計データをワクチンレジストリデータベースにリンクできるソフトウェアである国際ワクチン研究所（IVI）が開発したものなど、電子的な「解析ツール」で使用される主要な個人識別子が含まれます。 電子ワクチン接種データベースの生体認証情報および/または「解析ツール」を使用して、テスト陰性のケースコントロール研究に登録された人々のMPOXワクチン接種履歴を正しく識別し、VE推定値の計算を可能にします

4. LC16M8ワクチンによる予防接種後の安全監視：LC16M8ワクチンを受けたすべての参加者は、DRCの国家ワクチン接種戦略に従って最初の30分間のワクチン接種について観察されます。 ワクチン接種中に投与されたLC16M8ワクチンの安全性の監視は、以下を介して評価されます。

   1. コホートイベント監視（CEM）、観察前のコホート研究：登録/ワクチン接種訪問時に、参加者は10,000のサンプルサイズが達成されるまで安全サブセットに登録するように連続して招待されます。 登録の目的は、1〜5歳、6〜12歳、13〜17歳を含むさまざまな年齢層からの比例数の参加者を含めることを目指しています。 登録されたワクチンは、最初の月の毎週の間隔で、予防接種後12週間までの毎週の間隔で、SAEおよびAesis評価のための電話/住宅訪問/医療施設の訪問を通じて積極的にフォローアップされます。 ワクチン/保護者/保護者は、いつでも深刻なイベントが発生した場合、センチネル保健施設に戻ることをお勧めします。 AesisおよびSAEを含むすべての有害事象は、WHOプロトコルから既存のツールから適応したCRFSを使用して評価されます。 すべてのSAEとAesisは、関連性、深刻さ、予想、および結果について評価されます。

      参加者は、いつでも何らかの理由で研究から撤退する権利を有します。 参加者の募集が終了した後、撤回された参加者は交換されません。 撤回された参加者から収集されたデータは、研究目的で使用されます。 参加者は、電話/自宅訪問によって参加者に連絡するための3つの文書化された失敗した試みが行われた後、フォローアップに迷子になっていると見なされます。 フォローアップのために紛失した参加者は、登録が完了した後も交換されません。

   2. Sentinel Surveillanceサイトでの受動的な監視：パッシブAEFI監視は、集水域内の指定された医療施設で実施されます。 したがって、SAEとAESIに関するデータは、医療施設の記録、またはワクチン/親または保護者（自己報告データ）および医療従事者によるイベントの自発的に報告されます。 これらの施設の医療記録は、因果関係、関連性、深刻さ、ワクチン接種との時間的関係を含むワクチン接種に関連する潜在的な深刻な有害事象またはAesisを検出するために定期的にレビューされます。 潜在的なSAEとAESIは、訓練を受けた医療専門家によって専用の形で記録されます。 予防接種データは、VE研究でワクチン接種を確認するために使用される同じデータベース/解析ツールを使用して、パッシブサーベイランスデータにリンクされます。

   出産年齢の女性研究参加者は、ワクチンを投与されてから3か月以内に発生する妊娠症例を研究スタッフに報告するように指示されます。 LC16M8ワクチンに不注意にさらされている妊娠中の女性と、ワクチン接種から3か月以内に妊娠した女性は、出産または妊娠終了まで3か月ごとに追跡されます。 新生児および母体の結果は、保健施設の記録に基づいて記録されます。 妊娠自体はAEFIとは見なされませんが、妊娠中の合併症はAEFIと見なされ、場合によっては深刻なAEFIと見なされる可能性があります。 自発的な妊娠中絶、荒廃した卵子、胎児死、死亡、赤ちゃんに報告された医学的根拠の選択的終了、先天性異常は常に深刻なAEFIと見なされ、適切な深刻なAEFI形式を使用して情報を提供する必要があります。

   SAEとAesisは、安全コホートでの予防接種後12週間にわたって積極的に監視され、受動的監視の一部として研究期間中。

5. テスト陰性設計を使用したLC16M8ワクチンの有効性：観察、前向き、医療ベースの研究、TNDに続く各参加サイトで実行され、LC16M8ワクチンを使用したワクチン接種の有効性を評価します。 TND研究では、MPOX様の病気のために、症例とコントロールは両方ともMPOX診断検査と管理のためのサービスを求めています。これは、RT-PCRを使用したMPOXの検査陽性であり、コントロールがネガティブであるケースです。 そのため、医療を求める違いによって導入されたバイアスは、疾患の重症度によるワクチンの有効性（VE）評価のためのTND研究を実施することにより制御されます。

6. 統計的考慮事項

   1. サンプルサイズ

      • VE評価のサンプルサイズ：特定の包含/除外およびマッチング基準に基づいて組み立てられた症例とコントロールを使用して、ワクチンの有効性が推定されます。 詳細な一致手順については、統計分析計画（SAP）で説明します。 70％、20％の精度、コントロール間の30％のワクチンカバレッジ、80％の奏効率、最大1：4の症例対照比のワクチンの有効性を想定すると、合計1,990人の参加者（398症例と1,592のコントロール）がVEを推定するために必要です。
      • 安全評価のサンプルサイズ：3,333あたり1人あたり1のイベント頻度が95％CIで観察されると仮定すると、CEMに必要なサンプルサイズは年齢層ごとに10,000層層状化されます。

   2. 統計分析：統計分析のために、2つのデータセットがあります。安全データセットは、ワクチンの有効性の分析に使用される安全性と監視データセットの分析に使用されます。 各エンドポイントの統計的考慮事項の詳細は、専用のSAPで対処されます。 このセクションでは、分析上の考慮事項の高レベルの概要を示します。

      • 安全データの分析：SAEとAesisの分析には、すべての参加者のデータが含まれます。 時間の経過に伴う参加率について説明します。 人口統計学的特性が要約されます。 さらに、説明的な分析は、異なる年齢層のサブグループで行われます。 ベースラインの特性と、次のような潜在的な共変量に関する情報が収集されます。

   観察された分析は、未知のリスクウィンドウを使用したSAEおよびAesisに対して実行されます。 観察されたAesisの発生率は、良質の国家的背景レートを含む最も適切なソースからのバックグラウンドレートと比較されます。 適切とみなされる場合、感度分析が実行されます。 期待率は年齢と性的層になり、標準化された発生率（SIR）が計算されます。 さらに、少なくとも1つのSAEまたはAESIを持つ参加者の頻度と割合は、イベントタイプごとに、MPOXワクチンを受信してから数日で全体的に計算されます。 イベントの各タイプについて、持続時間（日数）が計算され、その平均/中央値と標準偏差/範囲が後遺症と同様に報告されます。 累積発生率が計算およびプロットされ、傾向を視覚化し、一貫性のない/予期しないパターンを特定します。 既知のリスクウィンドウを使用した急性Aesisの場合、対象期間に十分な時間を確保するために、対象の有害事象のリスクウィンドウが42日以内にある場合、自己制御リスク間隔分析が考慮されます。 比率では、正確な方法を使用して95％の信頼区間が計算されます。 イベントと重大度の各タイプについて、期間（日数）が計算され、その平均/中央値と標準偏差/範囲が報告されます。

   •ワクチンの有効性の分析：主要なテスト陰性評価は、登録時のMPOXのRT-PCRによって陽性の症例と定義され、登録時にRT-PCR陰性の人の中からコントロールが選択されます。 コントロールの選択に関連する潜在的なバイアスを調整するために、提示時に皮膚病変のないテスト（登録および3週間のフォローアップ）に基づく追加のテストの否定的評価が実行されます。 さらに、ワクチン接種およびワクチン化されていないテスト陰性対照は、水cellなどの非ワクチン標的感染症の発生率について比較されます。 これらの分析の詳細は、SAPで提示されます。 すべてのテストデザイン分析のケースの選択とテスト陰性コントロールは、これらの個人のLC16M8ステータスに関する情報にアクセスできない個人によって実施されます。

   プライマリエンドポイント分析（RT-PCRに対するMPOXの確認に対するVE）では、条件付き多変数ロジスティック回帰分析を使用して、交絡変数を調整します。 ヘルスゾーン、年齢、性別、テストの暦日、プレゼンテーション時のMPOXの重症度、チャールソン併存疾患指数、および天然poのワクチン接種または疾患の履歴、および必要に応じてその他は交絡因子と見なされます。最終VE推定値は、次の式を使用したワクチン接種の調整済みオッズ比（AOR）を使用して計算されます。VE=（1-AOR）×100％。 データの欠損値の代入は、欠損データのレベルとデータの分布に基づいて考慮されます。 帰属の手順は、SAPで説明されます。 サブグループによるVE推定を含む、効果の修正または交絡の精度を定量化および測定します。 効果の変更が存在する場合、各サブグループについてVEとCISが個別に報告されます。 オッズ比は、モデルのワクチン接種の係数の指数化によって推定され、これらの係数の標準誤差は、TNDのORの2側面P値と95％信頼区間を計算するために使用されます。 プライマリエンドポイントのVEは、さまざまなワクチン接種状況、完全なワクチン接種、不完全ワクチン接種、およびワクチン接種のために個別に計算されます。 フィット感、外れ値の識別、および複数の共線性の存在を評価します。

   傾向スコアを使用して、LC16M8 MPOXワクチンの重み付けを受ける逆確率を計算します。 傾向スコアは、年齢、性別、テストの暦日、プレゼンテーション時のMPOXの重症度、チャールソン併存疾患指数、および天然poのワクチン接種または疾患の履歴に基づく一般化されたブースト回帰モデル（GBM）アプローチを使用して推定されます。 VEとその95％の信頼区間を推定するために、逆確率重み付けを使用して加重ロジスティック回帰分析を実施します。

7. データ管理：データ管理はINRBによって調整され、検証済みのデータベース（例、RedCap）を使用してIVIによってサポートされます。 研究の実施中に生成されたすべてのデータは、紙の症例報告書（CRF）に入力され、それぞれの電子症例報告書（ECRF）で転写されるか、研究に登録されている各参加者のECRFに直接入力されます。

学習スタッフは、必要に応じて、コンピューター化のためにSource Documents and Workbookで収集されたすべてのデータをECRFに抽出します。 データは、調査用に特別に作成されたデータ入力プログラムを使用して、専用エリアのコンピューターに入力されます。 すべてのプログラムには、データ入力を使用したキーパンチングエラー、範囲、および一貫性チェックの識別が組み込まれます。 このデータ管理システムは、各アクティビティのエラーレポートと要約レポートを提供します。 データベース管理システムは、人間の被験者、ヘルシンキ宣言、および優れた臨床診療（GCP）を含む生物医学研究を支配する原則によって導かれます。 ユーザーが研究参加者の医療イベントの歴史と名前をリンクできないことにより、参加者の機密性を保証します。 電子データベースとハードコピーデータへのアクセスは、認定された研究要員のみに制限されます。 データは、学習サイト、IVIまたは代表的なサーバーに体系的にバックアップされます。 さらに、ソフトウェアは、行われたすべての連続した変更の監査証跡を提供します。 データセキュリティは、データ入力とデータ管理セッションの起動時に自動コンピューターウイルススキャン、およびデータとデータ管理ソフトウェアにアクセスするためのパスワード保護によって増強されます。 データ入力とクリーニングはサイトで実施されます。 最終的なデータクリーニング、データ凍結、およびデータ分析は、IVIまたは指定された実装パートナーによって実行されます。 システムドキュメント、フォーム、エラー出力、解像度を含むすべてのデータドキュメントは、将来の参照のためにロックされたファイルキャビネットに保持されます。 腐敗、昆虫、盗難などの危険からフォームが保護されるように、必要な措置が講じられます。 データベースは多くの方法で破損または紛失する可能性があるため、バックアップファイルが保持され、バックアップは定期的に外部ストレージデバイスに作成されます。 少なくとも最後の3世代の複数のバックアップ（データベースの更新により、データベースの新しい世代のデータベースが作成されます）は、最近のデータセットで見つかったエラーが以前のコピーを確認する必要がある場合があるため、保持されます。 1つのバックアップコピーは、地理的に独立した場所に保持されます。 すべてのバックアップのログは、データベース名、バックアップ日付、メディア名、およびメディアの場所を実行した人の名前、メディアの場所を含むログブックに維持されます。