Avaliação da eficácia e segurança da vacina LC16M8 MPOX na República Democrática do Congo (RDC) (MPX-001)

1. Engajamento da comunidade: A mobilização da comunidade será realizada de acordo com o Plano Nacional de Comunicação para a Promoção da Vacinação. Os funcionários do estudo se envolverão com líderes religiosos, profissionais médicos, chefes de aldeias e líderes de opinião para compartilhar informações sobre a vigilância da doença da MPOX, a disponibilidade da vacina e a vacinação. Além disso, informações detalhadas sobre as instalações de teste e tratamento MPOX disponíveis que a comunidade precisa visitar se alguma pessoa desenvolver sintomas consistentes com o MPOX ou desenvolver eventos adversos após a vacinação serão fornecidos nas atividades de envolvimento da comunidade. A ênfase especial será feita nas mensagens da comunidade para incentivar todos os indivíduos com sintomas compatíveis com MPOX, independentemente da gravidade da doença e do status da vacinação-para buscar prontamente testes e cuidados.

2. A vigilância aprimorada de doenças MPOX baseada em instalações de saúde: a vigilância MPOX baseada em instalações de saúde e MPOX será implementada para registrar casos de MPOX na área de captação de vacinação. O estudo será realizado em 2 ou mais zonas de saúde identificadas como pontos quentes pelo governo da RDC.

   As instalações de assistência médica na área de captação de estudo serão equipadas com equipamentos e suprimentos de teste MPOX e a equipe do estudo receberá treinamento abrangente para a investigação de casos MPOX, coleta e gerenciamento de amostras. Os laboratórios pré-existentes serão apoiados pelo projeto para realizar testes de RT-PCR, e um subconjunto de amostras será enviado para o Laboratório de Microbiologia de Referência na sede da INRB em Kinshasa para controle de qualidade.

   Pacientes que apresentam uma instalação de saúde de vigilância sentinela com suspeita ou provável MPOX serão abordados para a inscrição. Para os pacientes que apresentam lesões na pele, um cotonete da pele será coletado de todos os casos de MPOX suspeitos/prováveis para teste usando RT-PCR. Dos pacientes que apresentam lesões na pele, cem pacientes serão convidados consecutivamente a fornecer swab e saliva oro-faríngea para avaliar a precisão diagnóstica de outras amostras em comparação com o swab da pele. Para pacientes que apresentam sem lesões na pele, serão tomados swab oro-formalngeal. Cada caso suspeito será solicitado a informações de contato (número de telefone e/ou descrição da residência). Após três semanas, a equipe do estudo procurará entrar em contato, por telefone e/ou visita pessoal, cada caso suspeito que testou negativo por RT-PCR na inscrição para avaliar se o indivíduo experimentou ou não sintomas e sinais adicionais consistentes com o MPOX sintomático, particularmente o desenvolvimento de lesões da pele. A equipe do estudo procurará coletar swabs de pele ou orofaríngeo de pacientes inicialmente negativos que relataram ter sintomas adicionais consistentes com MPOX sintomática durante o período de três semanas após a inscrição e testar essas amostras por RT-PCR.

   • Procedimento laboratorial: Reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) para a presença de MPXV em swabs da pele de todos os pacientes que apresentam lesões cutâneos sugestivos de MPOX serão realizados para confirmação e diagnóstico de MPOX. Para pacientes que apresentam sem lesões na pele, o swab oro-faríngeo será testado usando RT-PCR. Os protocolos RT-PCR para a detecção de MPXV serão realizados de acordo com as instruções do fabricante, de acordo com as diretrizes da OMS para a detecção de MPXV.
   • Tipo de amostra, coleta, transporte e armazenamento: o material de lesão da pele inclui swabs de superfície da lesão e/ou exsudato, ou crostas de lesão. As lesões serão varridas vigorosamente para garantir que o DNA viral adequado seja coletado. Os swabs serão transportados seco em tubos tampados ou colocados em meios de transporte viral (VTM). Sempre que possível, espécimes de duas lesões devem ser coletados em um único tubo, de preferência de diferentes locais no corpo. Para pacientes sem lesões de pele na apresentação, serão realizados swabs oro-faríngeos. As amostras serão armazenadas a 2-8 ° C se processadas dentro de 72 horas. As amostras enviadas para os laboratórios de referência serão armazenadas a -20 ° C ou inferior. O armazenamento de longo prazo (> 60 dias) será de -70 ° C. Todas as amostras que estão sendo transportadas devem ter embalagens triplas, rotulagem e documentação apropriadas.

3. A vacinação contra a vacina LC16M8: como o estudo visa gerar eficácia da vacina do mundo real, alavancando a estratégia nacional de vacinação com MPOX da DRC, a vacinação será realizada em 2 a 3 zonas/áreas de saúde selecionadas que atendem aos critérios para um ponto de acesso, conforme definido pela estratégia de vacinação de DRC para vacina direcionada.

   A seleção de zonas de saúde/área para o estudo em que o LC16M8 deverá ser oferecido a todos um ano ou mais, será determinado com base nos mais recentes dados epidemiológicos da MPOX, viabilidade operacional e infraestrutura de pesquisa existente em consultas estreitas com o DRC Moh, Instit National de Santé Publique (INSP) e Standolders. Devido aos surtos de MPOX em andamento em várias províncias na RDC, os investigadores também garantirão que doses suficientes sejam alocadas e entregues às zonas/áreas de saúde selecionadas para atingir a cobertura mínima necessária para o estudo (ou seja, 30% de cobertura). Os detalhes da estratégia de vacinação serão determinados em estreita colaboração com as autoridades locais de saúde pública.

   um. Registro de informações sobre vacinação: Como a vacina MPOX está sendo oferecida como parte da estratégia nacional de vacinação da MPOX da RDC, o procedimento de consentimento/consentimento para a vacinação será realizado de acordo com o programa de imunização de saúde pública de rotina. Os locais/centros de vacinação coletarão o registro de vacinação MPOX, conforme a prática de rotina e fornecerá um cartão de vacinação, além de instruções detalhadas sobre como reter -a com segurança para referência futura.

   Além das práticas de imunização de rotina, cada pessoa que recebe a vacina LC16M8 em zonas/áreas de saúde selecionada deverá fornecer informações biométricas (ou seja, scanner de íris). A equipe do estudo coletará o consentimento/consentimento informado dos vacinados antes de coletar dados biométricos. Informações biométricas coletadas, juntamente com os registros de imunização MPOX, serão registradas em um banco de dados dedicado (por exemplo, plataforma RedCap), que será mantida pelo INRB. No caso de os vacinados rejeitarem para fornecer informações biométricas para o objetivo do estudo, apenas o registro de imunização baseado em papel será coletado de acordo com a prática de rotina.

   Para aqueles que concordaram em fornecer informações biométricas, os registros de vacinação serão fundidos com informações biométricas fornecidas. Para o registro baseado em papel, ele será inserido no banco de dados de vacinação eletrônica (ou seja, plataforma RedCap gerenciada pelo INRB). O banco de dados de vacinação incluirá os principais identificadores pessoais, que serão usados em uma "ferramenta de análise" eletrônica, como a desenvolvida internamente pelo International Vaccine Institute (IVI), que é um software capaz de vincular dados sociodemográficos de um indivíduo a um banco de dados de registro de vacinas. Informações biométricas e/ou "ferramenta de análise" no banco de dados de vacinação eletrônica serão usadas para identificar corretamente o histórico de vacinação de MPOX para aqueles inscritos no estudo de caso-controle de teste negativo para permitir o cálculo das estimativas de VE

4. Monitoramento de segurança Após a imunização com a vacina LC16M8: Todos os participantes que recebem a vacina LC16M8 serão observados nos primeiros 30 minutos de vacinação de acordo com a estratégia nacional de vacinação da RDC. O monitoramento da segurança da vacina LC16M8 administrado durante a vacinação será avaliado por meio de:

   1. Um monitoramento de eventos de coorte (CEM), um estudo de coorte prospectivo observacional: na visita de inscrição/vacinação, os participantes serão convidados consecutivamente a serem inscritos no subconjunto de segurança até que o tamanho da amostra de 10.000 seja alcançado. A inscrição visa incluir um número proporcional de participantes de várias faixas etárias, incluindo de 1 a 5 anos, 6 a 12 anos e 13 a 17 anos, com representação de ambos os sexos. Os vacinados inscritos serão acompanhados ativamente através de telefonemas/visitas domiciliares/visitas às instalações de saúde para a avaliação da SAES e Aesis em intervalos semanais pelo primeiro mês e depois em intervalos mensais até 12 semanas após a vacinação. Os vacinados/pais/responsáveis serão aconselhados a retornar ao Sentinel Health Facility se algum evento grave ocorrer a qualquer momento. Todos os eventos adversos, incluindo Aesis e SAEs, serão avaliados usando CRFs adaptados das ferramentas existentes do protocolo da OMS. Todos os SAEs e Aeses serão avaliados quanto à relação, seriedade, esperante e resultado.

      Os participantes terão o direito de se retirar do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. Os participantes retirados não serão substituídos após o término do recrutamento de participantes. Os dados coletados dos participantes retirados serão usados para fins de estudo. Um participante será considerado um acompanhamento perdido ao acompanhamento depois que três tentativas malsucedidas documentadas foram feitas para entrar em contato com o participante, por visita a telefone/domicílio. Os participantes perdidos no acompanhamento não serão substituídos após a conclusão da inscrição.

   2. Uma vigilância passiva nos locais de vigilância do Sentinel: a vigilância passiva da AEFI será realizada em unidades de saúde designadas dentro da área de captação. Portanto, os dados sobre o SAES e a AESI serão coletados por meio de registros de instalações de saúde ou relatórios voluntariamente de eventos pelos vacinados/pais ou responsáveis (dados autorreferidos) e pelos profissionais de saúde. Os registros médicos nessas instalações serão revisados regularmente para detectar quaisquer eventos adversos graves em potencial ou ase associada à vacinação, incluindo adjudicação de causalidade, relação, seriedade e relação temporal com a vacinação. O SAES e a AESI em potencial serão registrados em formas dedicadas por um profissional de saúde treinado. Os dados de vacinação serão vinculados aos dados de vigilância passiva usando a mesma ferramenta de banco de dados/análise usada para determinar a vacinação no estudo VE.

   Os participantes do estudo feminino em idade fértil serão instruídos a se reportar à equipe de estudo qualquer caso de gravidez que ocorra dentro de três meses após o recebimento da vacina. As mulheres grávidas que são inadvertidamente expostas à vacina LC16M8 e as mulheres que engravidam dentro de 3 meses após a vacinação serão seguidas a cada três meses até o parto ou o fim da gravidez. Os resultados neonatais e maternos serão registrados com base em registros nas unidades de saúde. A gravidez em si não é considerada um AEFI, mas quaisquer complicações durante a gravidez devem ser consideradas como AEFI e, em alguns casos, podem ser consideradas AEFI graves. Abortos espontâneos, óvulo destruído, morte fetal, natimorto, rescisão eletiva para lógica médica e anomalias congênitas relatadas no bebê sempre são consideradas como AEFI graves, e as informações devem ser fornecidas usando uma forma AEFI grave apropriada.

   A SAE e a AESES serão monitoradas ativamente mais de 12 semanas após a imunização na coorte de segurança e durante toda a duração do estudo como parte da vigilância passiva.

5. Eficácia da vacina LC16M8 usando o projeto de teste negativo: um estudo observacional, prospectivo e baseado em instalações de saúde, após o TND será realizado em cada local participante para avaliar a eficácia da vacinação usando a vacina LC16M8. No estudo do TND, os casos e controles estão buscando serviços para testes e gerenciamento de diagnóstico de MPOX devido a doenças do tipo MPOX-os casos são aqueles que testam positivos para MPOX usando RT-PCR e os controles esses testando negativos. Como tal, o viés introduzido pelas diferenças de busca de assistência médica é controlado pela implementação do estudo do TND para a eficácia da vacina (VE) pela avaliação por gravidade da doença.

6. Considerações estatísticas

   1. Tamanho da amostra

      • Tamanho da amostra para a avaliação de VE: A eficácia da vacina será estimada usando casos e controles montados com base em critérios específicos de inclusão/exclusão e correspondência. Procedimentos de correspondência detalhados serão descritos no Plano de Análise Estatística (SAP). Supondo que uma eficácia da vacina de 70%, 20% de precisão, 30% de cobertura da vacina entre os controles, a taxa de resposta de 80% e uma relação caso-caso de até 1: 4, um total de 1.990 participantes (398 casos e 1.592 controles) será necessário para estimar VE.
      • Tamanho da amostra para a avaliação de segurança: Supondo que pelo menos um evento com uma frequência de eventos de 1 por 3.333 seja observado com IC 95%, o tamanho da amostra necessário para o CEM será 10.000 estratificado por faixa etária.

   2. Análise Estatística: Para análise estatística, haverá dois conjuntos de dados: conjunto de dados de segurança que será usado para análise do conjunto de dados de segurança e vigilância que serão usados para análise da eficácia da vacina. Os detalhes das considerações estatísticas para cada um dos pontos de extremidade serão abordadas no SAP dedicado. Esta seção apresenta o resumo de alto nível das considerações de análise.

      • Análise dos dados de segurança: A análise do SAEs e da AESES incluirá dados para todos os participantes. As taxas de participação ao longo do tempo serão descritas. As características demográficas serão resumidas. Além disso, a análise descritiva será feita em subgrupos de diferentes estratos de idade. Informações sobre características da linha de base e covariáveis em potencial, como: histórico médico e medicamentos concomitantes serão coletados.

   Análises observadas para o esperado serão realizadas para SAEs e Aesis com uma janela de risco desconhecida. As incidências observadas para a EESS serão comparadas com as taxas de fundo das fontes mais apropriadas, incluindo taxas de fundo nacionais de boa qualidade, serão usadas se disponíveis. As análises de sensibilidade serão realizadas se forem consideradas apropriadas. A taxa esperada será estratificada por idade e sexo, e a taxa de incidência padronizada (SIR) será calculada. Além disso, a frequência e a proporção de participantes com pelo menos um SAE ou AESI serão calculadas em geral, por tipo de evento e por tempo desde o recebimento da vacina MPOX, em dias. Para cada tipo de evento, a duração (em dias) será calculada e sua média/mediana e desvio/intervalo padrão serão relatados, bem como qualquer sequelae. Uma incidência cumulativa será calculada e plotada para visualizar tendências e identificar padrões inconsistentes/inesperados. Para a Aesis aguda com uma janela de risco conhecida, uma análise de intervalo de risco autocontrolada será considerada, desde que a janela de risco para o evento adverso de interesse seja dentro de 42 dias, para permitir tempo suficiente para o período de controle. Para as proporções, os intervalos de confiança de 95% serão calculados usando um método exato. Para cada tipo de evento e gravidade, a duração (em dias) será calculada e sua média/mediana e desvio/intervalo padrão serão relatados.

   • Análise da eficácia da vacina: a avaliação primária negativa do teste definirá casos como aqueles que testam positivos por RT-PCR para MPOX na inscrição, e os controles serão selecionados para inclusão dentre os que foram negativos para RT-PCR na inscrição. Para ajustar o viés potencial relacionado à seleção de controles, serão realizadas avaliações negativas de teste adicionais, incluindo com base em testes (na inscrição e em três semanas de acompanhamento) daqueles sem lesão da pele na apresentação. Além disso, controles negativos de teste vacinados e não vacinados serão comparados com a incidência de infecções direcionadas a não vacina, como a varicela. Detalhes dessas análises serão apresentados no SAP. A seleção de casos e controles negativos para todas as análises de design de teste será conduzida por um indivíduo que não terá acesso a informações sobre o status LC16M8 desses indivíduos.

   Para a análise do ponto final primário (VE contra o MPOX confirmado por RT-PCR), usaremos a análise de regressão logística multivariável condicional para ajustar as variáveis de confusão. Zona de saúde, idade, sexo, data do calendário de testes, gravidade da MPOX na apresentação, índice de comorbidade de Charlson e histórico de vacinação ou doença da varíola, e outros, conforme apropriado, serão considerados confusos, as estimativas finais de VE serão calculadas usando o odds ratio ajustado (AOR) para a vacinação usando a seguinte fórmula: (1-aor) ~ A imputação dos valores ausentes nos dados será considerada com base no nível de falta de dados e na distribuição dos dados. Os procedimentos de imputação serão descritos no SAP. Quantificaremos e mediremos a precisão de qualquer modificação ou confusão de efeitos, incluindo a estimativa de VE por subgrupo. Se houver modificação de efeito, VE e CIS serão relatados para cada subgrupo separadamente. Odds ratios serão estimados pela exponenciação do coeficiente para a vacinação nos modelos, e erros padrão para esses coeficientes serão usados para calcular valores de p-lados e intervalos de confiança de 95% para o ORS para TND. VE para o endpoint primário será calculado separadamente para diferentes status de vacinação, vacinação completa, vacinação incompleta e não vacinada. Avaliaremos a bondade do ajuste, a identificação de outliers e a presença de co-linearidade múltipla.

   Usando o escore de propensão, calcularemos a probabilidade inversa de receber a ponderação da vacina MPOX de LC16M8. O escore de propensão será estimado usando a abordagem generalizada de modelos de regressão impulsionada (GBM) com base em idade, sexo, data do calendário de teste, gravidade do MPOX na apresentação, índice de comorbidade de Charlson e história da vacinação ou doença da varíola. Realizaremos a análise de regressão logística ponderada usando a ponderação de probabilidade inversa para estimar o VE e seu intervalo de confiança de 95%.

7. Gerenciamento de dados: o gerenciamento de dados será coordenado pelo INRB e será suportado pelo IVI usando bancos de dados validados (exemplo, RedCap). Todos os dados gerados durante a conduta do estudo serão inseridos no formulário de relato de caso (CRF) e serão transcritos nos respectivos formulários de relato de caso eletrônico (ECRF) ou inseridos diretamente no ECRF para cada participante inscrito no estudo.

A equipe do estudo extrairá todos os dados coletados em documentos de origem e pastas de trabalho para informatização no ECRF quando necessário. Os dados serão inseridos em computadores em uma área dedicada localizada usando programas de entrada de dados criados especialmente para o estudo. Todos os programas incorporarão a identificação dos principais erros de perfuração, intervalo e verificações de consistência com a entrada de dados. Este sistema de gerenciamento de dados fornecerá relatórios de erros e relatórios de resumo para cada atividade. O sistema de gerenciamento de banco de dados será guiado pelos princípios que governam a pesquisa biomédica envolvendo seres humanos, a declaração de Helsinque e boa prática clínica (GCP). Isso garantirá a confidencialidade dos participantes ao não permitir que os usuários vinculem nomes à história dos eventos médicos dos participantes do estudo. O acesso ao banco de dados eletrônico e aos dados de cópia impressa serão restritos apenas ao pessoal de estudo autorizado. Os dados serão automaticamente backup sistematicamente no site de estudo ou IVI ou servidor representativo. Além disso, o software fornecerá uma trilha de auditoria de todas as alterações seqüenciais feitas. A segurança dos dados será aumentada pela varredura automática do vírus do computador na inicialização da sessão de entrada e gerenciamento de dados e proteção de senha para acessar o software de gerenciamento de dados e dados. A entrada e a limpeza de dados serão realizadas nos sites. A limpeza final de dados, o congelamento de dados e a análise de dados serão realizados por IVI ou parceiros de implementação designados. Todos os documentos de dados, incluindo documentos de sistemas, formulários, saídas de erro e resoluções, serão mantidos em um gabinete de arquivo bloqueado para referência futura. As medidas necessárias serão tomadas para que as formas sejam protegidas contra riscos como podridão, insetos e roubo. Como um banco de dados pode ser danificado ou perdido de várias maneiras, os arquivos de backup serão mantidos e os backups serão feitos regularmente em dispositivos de armazenamento externo. Vários backups de pelo menos as últimas três gerações (uma atualização no banco de dados cria uma nova geração de banco de dados) do banco de dados será mantida, pois os erros encontrados em um conjunto de dados recentes podem exigir a revisão de uma cópia anterior. Uma cópia de backup será mantida em um local geograficamente separado. Os registros de todos os backups serão mantidos em um diário de bordo que contém o nome do banco de dados, o nome da pessoa que conduziu a data de backup, a data de backup, o nome da mídia e o local da mídia.