콩고 민주 공화국에서 LC16M8 MPOX 백신의 효과 및 안전성 평가 (DRC) (MPX-001)

1. 지역 사회 참여 : 지역 사회 동원은 예방 접종 프로모션을위한 국가 커뮤니케이션 계획에 따라 수행 될 것입니다. 학습 직원은 종교 지도자, 의료 전문가, 마을 수장 및 주요 의견 리더와 교류하여 MPOX 질병 감시, 백신 가용성 및 예방 접종에 대한 정보를 공유 할 것입니다. 또한, MPOX와 일치하는 증상을 개발하거나 예방 접종 후 부작용이 발생하면 커뮤니티가 방문 해야하는 MPOX 테스트 및 치료 시설에 대한 자세한 정보는 지역 사회 참여 활동에 제공됩니다. 질병 심각성 및 예방 접종 상태에 관계없이 MPOX 호환 증상이있는 모든 개인이 신속하게 검사 및 치료를 구하기 위해 MPOX 호환 증상이있는 모든 개인을 장려하기 위해 지역 사회 메시징에서 특별히 중점을 둘 것입니다.

2. 강화 된 건강 시설 기반 MPOX 질병 감시 : 예방 접종 집적 지역 내에서 MPOX 사례를 기록하기 위해 건강 시설 기반 및 강화 된 MPOX 감시가 시행 될 것입니다. 이 연구는 DRC 정부에 의해 핫스팟으로 확인 된 2 개 이상의 건강 영역에서 이루어질 것입니다.

   연구 집수 지역의 의료 시설에는 MPOX 테스트 장비 및 용품이 장착 될 것이며 연구 직원은 MPOX 사례 조사, 샘플 수집 및 관리에 대한 포괄적 인 교육을 받게됩니다. 기존의 실험실은 RT-PCR 테스트를 수행하기위한 프로젝트의 지원을 받고, 품질 관리를 위해 Kinshasa의 INRB 본부의 기준 미생물 실험실로 샘플의 하위 집합이 배송됩니다.

   MPOX가 의심되거나 의심되는 Sentinel 감시 의료 시설에 발표되는 환자는 등록을 위해 접근 할 것입니다. 피부 병변이있는 환자의 경우, RT-PCR을 사용한 테스트를위한 의심되는 모든 MPOX 사례에서 피부 면봉이 수집됩니다. 피부 병변이있는 환자들 중에서, 100 명의 환자가 피부 면봉과 비교하여 다른 샘플의 진단 정확도를 평가하기 위해 Oro-pharyngeal 면봉 및 타액을 제공하기 위해 연속적으로 초대 될 것입니다. 피부 병변이없는 환자의 경우, Oro-pharyngeal 면봉을 취할 것입니다. 의심되는 각 사례는 연락처 정보 (전화 번호 및/또는 거주지 설명)를 요청합니다. 3 주 후, 학습 직원은 전화 및/또는 직접 방문하여 연락을 취할 것입니다. 각각의 의심되는 사례는 등록시 RT-PCR에 의해 부정적인 테스트를 거친 각각의 의심되는 사례가 증상 MPOX, 특히 피부 병변의 발달과 일치하는 추가 증상 및 징후를 경험했는지 여부를 평가합니다. 연구 직원은 등록 후 3 주 동안 증상 MPOX와 일치하는 추가 증상이 발생하고 RT-PCR에 의해 이러한 샘플을 테스트 한 추가 증상을보고 한 초기 테스트 음성 환자로부터 피부 또는 인두 면봉을 수집하려고합니다.

   • 실험실 절차 : MPOX를 암시하는 피부 병변이있는 모든 환자로부터 피부 면봉에 MPXV의 존재에 대한 실시간 중합 효소 연쇄 반응 (RT-PCR)은 MPOX의 실험실 확인 및 진단을 위해 수행 될 것이다. 피부 병변이없는 환자의 경우, Oro-pharyngeal 면봉은 RT-PCR을 사용하여 테스트됩니다. MPXV 감지를위한 RT-PCR 프로토콜은 MPXV 감지에 대한 WHO 지침에 따라 제조업체의 지침에 따라 수행됩니다.
   • 시편 유형, 수집, 운송 및 보관 : 피부 병변 물질에는 병변 표면 면봉 및/또는 삼출물 또는 병변 빵 껍질이 포함됩니다. 적절한 바이러스 성 DNA가 수집되도록 병변이 격렬하게 면봉 될 것입니다. 면봉은 캡핑 된 튜브에서 건조되거나 바이러스 수송 매체 (VTM)에 배치됩니다. 가능할 때마다 두 병변의 표본은 하나의 단일 튜브, 바람직하게는 신체의 다른 위치에서 수집해야합니다. 프리젠 테이션시 피부 병변이없는 환자의 경우, Oro-pharyngeal 면봉을 취할 것입니다. 샘플은 72 시간 내에 처리 된 경우 2-8 ° C로 저장됩니다. 기준 실험실로 배송되는 샘플은 -20 ° C 이하로 저장됩니다. 장기 저장 (> 60 일)은 -70 ° C입니다. 운반되는 모든 시편에는 적절한 트리플 포장, 라벨링 및 문서가 있어야합니다.

3. LC16M8 백신을 사용한 예방 접종 :이 연구가 DRC의 국가 MPOX 백신 접종 전략을 활용하여 실제 백신 효과를 생성하는 것을 목표로하기 때문에 예방 접종은 표적 백신 전달을 위해 DRC 백신 접종 전략에 의해 정의 된 핫스팟의 기준을 충족하는 2 ~ 3 개의 선택된 건강 영역/영역에서 수행됩니다.

   LC16M8이 1 년 이상 모든 사람에게 제공 될 것으로 예상되는 연구를위한 건강 영역/영역의 선택은 DRC MOH, Institut National de Santé Publiqu (InSP) 및 지역 이해 관계자와의 긴밀한 협의에서 최신 MPOX 역학 데이터, 운영 적 타당성 및 기존 연구 인프라를 기반으로 결정됩니다. DRC의 여러 지방에서 진행중인 MPOX 발생으로 인해 조사관은 또한 충분한 용량이 할당되어 선택된 건강 영역/지역에 전달되어 연구에 필요한 최소 적용 범위 (즉, 30% 적용 범위)에 도달 할 것입니다. 예방 접종 전략의 세부 사항은 지역 공중 보건 당국과 긴밀히 협력하여 결정됩니다.

   에이. 예방 접종 정보 등록 : MPOX 백신이 DRC의 National MPOX 백신 접종 전략의 일부로 제공되면서 예방 접종에 대한 동의/동의 절차는 일상적인 공중 보건 예방 접종 프로그램에 따라 수행됩니다. 예방 접종 현장/센터는 일상적인 관행에 따라 MPOX 예방 접종 레지스트리를 수집하고 예방 접종 카드를 제공하여 향후 참조를 위해 안전하게 유지하는 방법에 대한 자세한 지침을 제공합니다.

   일상적인 예방 접종 관행 외에도, 선택된 건강 영역/지역에서 LC16M8 백신을받는 각 사람은 생체 인식 정보 (예 : IRIS 스캐너)를 제공하도록 요청받습니다. 스터디 직원은 생체 인식 데이터를 수집하기 전에 백신으로부터 사전 동의/동의를 징수합니다. MPOX Immunization Records와 함께 수집 된 생체 인식 정보는 INRB에 의해 유지되는 전용 데이터베이스 (예 : RedCap 플랫폼)에 등록됩니다. 백신이 연구 목적에 대한 생체 인식 정보를 제공하는 것을 거부하는 경우, 종이 기반 예방 접종 레지스트리 만 일상적인 관행에 따라 수집됩니다.

   생체 인식 정보를 제공하기로 합의한 사람들의 경우 예방 접종 기록에는 제공된 생체 정보가 합병됩니다. 종이 기반 레지스트리의 경우 전자 백신 접종 데이터베이스 (즉, INRB에서 관리하는 REDCAP 플랫폼)에 입력됩니다. 예방 접종 데이터베이스에는 전자 "구문 분석 도구"에 사용될 주요 개인 식별자가 포함되어 있으며, 예를 들어 국제 백신 연구소 (IVI)가 개발 한 것과 같이 개인의 사회 인홍힘 데이터를 백신 레지스트리 데이터베이스에 연결할 수있는 소프트웨어입니다. 전자 백신 접종 데이터베이스의 생체 정보 및/또는 "구문 분석 도구"는 테스트 음성 사례 관리 연구에 등록 된 사람들의 MPOX 백신 접종 이력을 정확하게 식별하여 VE 추정치 계산을 가능하게합니다.

4. LC16M8 백신으로 예방 접종 후 안전 모니터링 : LC16M8 백신을받는 모든 참가자는 DRC의 국가 백신 접종 전략에 따라 백신 접종의 첫 30 분 동안 관찰됩니다. 예방 접종 중에 투여 된 LC16M8 백신 안전 모니터링은 다음을 통해 평가됩니다.

   1. CEM (Cohort Event Monitoring), 관찰 전향 적 코호트 연구 : 등록/예방 접종 방문시 참가자는 샘플 크기가 10,000의 표본 크기가 달성 될 때까지 안전 서브 세트에 등록하도록 연속적으로 초대됩니다. 등록은 1-5 세, 6-12 세 및 13-17 세를 포함한 다양한 연령 그룹의 비례적인 참가자를 두 남녀의 대표로 포함하는 것을 목표로합니다. 등록 된 백신은 SAES에 대한 전화 통화/가정 방문/건강 시설 방문을 통해 적극적으로 추적 할 것입니다. 첫 달 동안 매주 간격을두고 예방 접종 후 12 주까지 월간 간격으로 AESIS 평가를 방문합니다. 백사신/학부모/보호자는 언제든지 심각한 사건이 발생하면 Sentinel Health 시설로 돌아가는 것이 좋습니다. AESIS 및 SAE를 포함한 모든 부작용은 WHO 프로토콜의 기존 도구에서 조정 된 CRF를 사용하여 평가됩니다. 모든 SAE와 AESIS는 관련성, 심각성, 기대 및 결과에 대해 평가됩니다.

      참가자는 언제든지 어떤 이유로 든 연구에서 철수 할 권리가 있습니다. 참가자 모집이 종료 된 후에 철회 된 참가자는 교체되지 않습니다. 철회 된 참가자로부터 수집 한 데이터는 학습 목적으로 사용됩니다. 전화/홈 방문으로 참가자에게 연락하기위한 3 번의 기록 된 시도가 이루어진 세 번의 실패한 시도가 끝난 후 참가자는 잃어버린 후속 조치로 간주됩니다. 후속 조치를 잃은 참가자는 등록이 완료된 후에는 교체되지 않습니다.

   2. Sentinel 감시 현장에서의 수동 감시 : 수동 AEFI 감시는 집수 지역의 지정된 건강 시설에서 수행됩니다. 따라서 SAES & AESI에 대한 데이터는 건강 시설 기록 또는 백신/부모 또는 보호자 (자체보고 된 데이터) 및 의료 종사자에 의해 자발적으로 사건을보고합니다. 이 시설의 의료 기록은 인과 관계, 관련성, 심각성 및 예방 접종과의 시간적 관계를 포함하여 예방 접종과 관련된 잠재적 인 심각한 부작용 또는 AESS를 감지하기 위해 정기적으로 검토됩니다. 잠재적 인 SAE와 AESI는 훈련 된 건강 전문가가 전용 형태로 기록 할 것입니다. 예방 접종 데이터는 VE 연구에서 예방 접종 확인에 사용되는 동일한 데이터베이스/구문 분석 도구를 사용하여 수동 감시 데이터와 연결됩니다.

   가임기 연령의 여성 연구 참가자는 백신을받은 후 3 개월 이내에 발생하는 임신 사례를 연구 직원에게보고하도록 지시받습니다. LC16M8 백신에 실수로 노출 된 임산부와 예방 접종 후 3 개월 이내에 임신 한 여성은 배달 또는 임신이 끝날 때까지 3 개월마다 추적됩니다. 신생아 및 모성 결과는 건강 시설의 기록에 따라 기록됩니다. 임신 자체는 AEFI로 간주되지 않지만 임신 중 합병증은 AEFI로 간주되어야하며 경우에 따라 심각한 AEFI로 간주 될 수 있습니다. 자발적인 낙태, 역병, 태아 사망, 사산, 아기에보고 된 의료 근거 및 선천성 기형에 대한 선택적 종료는 항상 심각한 AEFI로 간주되며 정보는 적절한 심각한 AEFI 형태를 사용하여 제공되어야합니다.

   SAE 및 AESIS는 안전 코호트의 예방 접종 후 12 주 동안 및 수동 감시의 일부로 연구 기간 동안 적극적으로 모니터링 될 것이다.

5. LC16M8 백신 효과 테스트 음성 설계 : TND에 따른 관찰, 전향 적 건강 시설 기반 연구는 LC16M8 백신을 사용한 백신 접종의 효과를 평가하기 위해 각 참여 현장에서 수행됩니다. TND 연구에서, 사례와 통제는 MPOX와 유사한 질병으로 인해 MPOX 진단 테스트 및 관리를위한 서비스를 찾고 있습니다.이 사례는 RT-PCR을 사용하여 MPOX에 긍정적 인 테스트를하고 테스트하는 테스트를 제어합니다. 따라서, 건강 관리를 추구하는 차이에 의해 도입 된 편견은 질병 중증도에 의한 백신 효과 (VE) 평가를위한 TND 연구를 구현함으로써 제어된다.

6. 통계적 고려 사항

   1. 샘플 크기

      • VE 평가를위한 표본 크기 : 백신 효과는 특정 포함/제외 및 일치 기준에 따라 조립 된 사례 및 대조군을 사용하여 추정됩니다. 상세한 일치 절차는 통계 분석 계획 (SAP)에 설명됩니다. 대조군 중 70%, 20% 정밀, 30% 백신 범위, 80%의 응답 속도 및 최대 1 : 4의 사례 대 통제 비율이 1,990 명 (398 건 및 1,592 건의 대조군)의 백신 효과를 가정하면 VE를 추정하려면 필요합니다.
      • 안전 평가를위한 샘플 크기 : 3,333 명당 이벤트 빈도가 1 인 적어도 하나의 이벤트가 95% CI로 관찰 될 것이라고 가정하면 CEM에 필요한 샘플 크기는 연령 그룹에 의해 10,000 개의 계층화됩니다.

   2. 통계 분석 : 통계 분석의 경우 안전 및 감시 데이터 세트 분석에 사용될 안전 데이터 세트는 백신 효과 분석에 사용됩니다. 각 엔드 포인트에 대한 통계적 고려 사항의 세부 사항은 전용 SAP에서 다루어집니다. 이 섹션에서는 분석 고려 사항에 대한 높은 수준의 요약을 제시합니다.

      • 안전 데이터 분석 : SAE 및 AESS의 분석에는 모든 참가자에 대한 데이터가 포함됩니다. 시간이 지남에 따라 참여율이 설명됩니다. 인구 통계 학적 특성이 요약됩니다. 또한, 설명 분석은 다른 연령 지층의 하위 그룹에 대해 수행 될 것입니다. 기준선 특성 및 병역과 같은 잠재적 공변량에 대한 정보 : 병력 및 동반 의약품이 수집됩니다.

   알 수없는 위험 창으로 SAE 및 AESIS에 대해 예상되는 분석이 수행됩니다. AESIS에 대한 관찰 된 발생률은 좋은 품질의 국가 배경 속도를 포함하여 가장 적절한 소스의 배경 속도와 비교됩니다. 적절한 것으로 간주되면 민감도 분석이 수행됩니다. 예상 속도는 연령과 성별 래비 링이며 표준화 된 발병률 (SIR)이 계산됩니다. 또한, 적어도 하나의 SAE 또는 AESI를 가진 참가자의 빈도 및 비율은 전반적으로, 이벤트 유형 및 MPOX 백신을 수령 한 이후 시간별로 계산됩니다. 각 유형의 이벤트에 대해 지속 시간 (일)이 계산되고 평균/중앙값 및 표준 편차/범위는 분종뿐만 아니라보고됩니다. 누적 발생률은 추세를 시각화하고 일관되지 않은/예기치 않은 패턴을 식별하기 위해 계산 및 플롯됩니다. 알려진 위험 창이있는 급성 aesis의 경우, 제어 기간 동안 충분한 시간을 허용하기 위해 유해 사건에 대한 위험 창이 42 일 이내에있는 경우 자체 제어 위험 간격 분석이 고려됩니다. 비율의 경우 95% 신뢰 구간은 정확한 방법을 사용하여 계산됩니다. 각 유형의 이벤트 및 심각도에 대해 지속 시간 (일)이 계산되고 평균/중앙 및 표준 편차/범위 가보고됩니다.

   • 백신 효과 분석 : 1 차 테스트 음성 평가는 등록시 MPOX에 대해 RT-PCR에 의해 긍정적 인 테스트를하는 사례를 정의하며, 등록시 RT-PCR- 음성 인 사람들 중에서 통제가 선택 될 것입니다. 대조군 선택과 관련된 잠재적 편향을 조정하기 위해, 프리젠 테이션시 피부 병변이없는 사람들의 테스트 (등록 및 3 주 후)를 포함한 추가 테스트 부정적인 평가가 수행됩니다. 또한, 백신 접종 및 예방 접종 테스트 테스트 부정적인 대조군은 수두와 같은 비 바빈 표적 감염의 발생률에 대해 비교 될 것이다. 이러한 분석의 세부 사항은 SAP에 나와 있습니다. 모든 시험 디자인 분석에 대한 사례 및 테스트 음성 제어는 이들 개인의 LC16M8 상태에 대한 정보에 액세스 할 수없는 개인이 수행합니다.

   1 차 종말점 분석 (RT-PCR 확인 된 MPOX에 대한 VE)의 경우 조건부 다 변수 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 혼란스러운 변수를 조정합니다. 건강 구역, 연령, 성별, 검사 날짜, 프리젠 테이션시 MPOX 심각성, Charlson 동반 질환 지수 및 천연두 백신 접종 또는 질병의 병력 및 다른 사람들은 혼란 자로 간주 될 것입니다. 최종 VE 추정치는 다음 공식을 사용하여 예방 접종을 사용하여 조정 된 승산 비율 (AOR)을 사용하여 계산됩니다. VE = (1-AER) × 100%. 데이터의 결 측값의 대치는 누락 된 데이터 수준과 데이터 분포에 따라 고려됩니다. 대치 절차는 SAP에 설명됩니다. 우리는 하위 그룹에 의한 VE 추정을 포함하여 효과 수정 또는 혼란의 정밀도를 정량화하고 측정 할 것입니다. 효과 수정이 존재하면 각 하위 그룹에 대해 VE 및 CIS가 별도로보고됩니다. 승산 비는 모델에서 예방 접종 계수의 지수에 의해 추정되며,이 계수의 표준 오차는 TND의 OR에 대한 2- 측면 P- 값 및 95% 신뢰 구간을 계산하는 데 사용됩니다. 1 차 종점에 대한 VE는 다른 예방 접종 상태, 완전한 예방 접종, 불완전한 예방 접종 및 예방 접종에 대해 별도로 계산됩니다. 우리는 착용감, 특이 치의 식별 및 다중 공동 동맥의 존재를 평가할 것입니다.

   성향 점수를 사용하여 LC16M8 MPOX 백신 가중치를 수신 할 확률을 계산합니다. 성향 점수는 연령, 성별, 시험 날짜, 프리젠 테이션시 MPOX 심각도, Charlson 동반 질환 지수 및 천연두 백신 접종 또는 질병의 병력을 기반으로 일반화 된 강화 회귀 모델 (GBM) 접근법을 사용하여 추정됩니다. VE와 95% 신뢰 구간을 추정하기 위해 역 확률 가중치를 사용하여 가중 로지스틱 회귀 분석을 수행 할 것입니다.

7. 데이터 관리 : 데이터 관리는 INRB에 의해 조정되며 검증 된 데이터베이스 (예, REDCAP)를 사용하여 IVI에서 지원됩니다. 연구 수행 중에 생성 된 모든 데이터는 종이 사례 보고서 양식 (CRF)에 입력되며 각각의 전자 사례 보고서 양식 (ECRF)으로 기록되거나 연구에 등록 된 각 참가자에 대해 ECRF에 직접 입력됩니다.

학습 직원은 소스 문서와 통합 문서에서 수집 된 모든 데이터를 필요할 때 ECRF로 추출합니다. 데이터는 연구를 위해 특별히 생성 된 데이터 입력 프로그램을 사용하여 전용 영역에 컴퓨터에 입력됩니다. 모든 프로그램에는 주요 펀칭 오류, 범위 및 일관성 검사를 데이터 입력과 함께 식별합니다. 이 데이터 관리 시스템은 각 활동에 대한 오류 보고서 및 요약 보고서를 제공합니다. 데이터베이스 관리 시스템은 인간 과목, 헬싱키 선언 및 우수한 임상 실습 (GCP)과 관련된 생의학 연구를 지배하는 원칙에 따라 안내됩니다. 사용자가 연구 참가자의 의료 사건의 역사와 이름을 연결하지 못하게함으로써 참가자 기밀성을 보장합니다. 전자 데이터베이스 및 하드 카피 데이터에 대한 액세스는 공인 연구 담당자로만 제한됩니다. 데이터는 스터디 사이트 또는 IVI 또는 대표 서버에 체계적으로 자동으로 백업됩니다. 또한 소프트웨어는 모든 순차적 변경 사항에 대한 감사 트레일을 제공합니다. 데이터 보안은 데이터 입력 및 데이터 관리 세션의 시작시 자동 컴퓨터 바이러스 스캔과 데이터 및 데이터 관리 소프트웨어에 액세스하기위한 비밀번호 보호로 인해 데이터 보안이 보강됩니다. 데이터 입력 및 청소는 사이트에서 수행됩니다. 최종 데이터 정리, 데이터 동결 및 데이터 분석은 IVI 또는 지정된 구현 파트너가 수행합니다. 시스템 문서, 양식, 오류 출력 및 해상도를 포함한 모든 데이터 문서는 향후 참조를 위해 잠긴 파일 캐비닛에 보관됩니다. 썩음, 곤충 및 도난과 같은 위험으로부터 형태가 보호되도록 필요한 조치가 취해집니다. 데이터베이스는 여러 가지 방법으로 손상되거나 손실 될 수 있으므로 백업 파일이 유지되며 백업은 외부 저장 장치로 정기적으로 이루어집니다. 최근 데이터 세트에서 발견 된 오류가 이전 사본을 검토해야 할 수 있으므로 데이터베이스의 적어도 3 세대 (데이터베이스의 업데이트가 새로운 데이터베이스의 업데이트를 생성 함)의 여러 백업이 유지됩니다. 하나의 백업 사본은 지리적으로 별도의 위치에 보관됩니다. 모든 백업의 로그는 데이터베이스 이름, 백업을 수행 한 사람의 이름, 백업 날짜, 미디어 이름 및 미디어의 위치를 포함하는 로그 북으로 유지됩니다.