刚果民主共和国（DRC）LC16M8 MPOX疫苗的有效性和安全性评估 (MPX-001)

1. 社区参与：根据疫苗接种促进的国家传播计划，将进行社区动员。 学习人员将与宗教领袖，医疗专业人员，村庄负责人和关键意见领袖互动，以分享有关MPOX疾病监测，疫苗的可用性和疫苗接种的信息。 此外，如果任何人出现与MPOX一致的症状或在社区参与活动中提供疫苗接种后，社区需要参观的有关MPOX测试和治疗设施的详细信息。 无论疾病的严重程度和疫苗接种状态如何，都可以在社区消息中特别重视，以鼓励所有具有MPOX兼容症状的人，以迅速寻求测试和护理。

2. 增强基于医疗机构的MPOX疾病监测：将实施基于医疗机构和增强的MPOX监视，以记录疫苗接种区域内的MPOX病例。 该研究将在刚果民主共和国政府确定为热点的两个或更多健康区域中进行。

   研究集水区内的医疗机构将配备MPOX测试设备和用品，研究人员将接受MPOX案例调查，样本收集和管理的全面培训。 该项目将支持预先存在的实验室，以执行RT-PCR测试，并将一部分样品运送到金沙萨INRB总部的参考微生物实验室，以进行质量控制。

   在哨兵监视医疗机构中展示的患者将接触，可疑或可能的MPOX进行入学。 对于出现皮肤病变的患者，将从所有可疑/可能使用RT-PCR测试的MPOX病例中收集一只皮肤拭子。 在出现皮肤病变的患者中，将邀请100例患者提供咽拭子和唾液，以评估与皮肤拭子相比其他样品的诊断准确性。 对于没有皮肤病变的患者，将服用Oro-咽拭子。 每个可疑案件将被要求提供联系信息（电话号码和/或居住描述）。 3周后，学习人员将寻求通过电话和/或面对面的访问与RT-PCR进行否定的案例，以评估个人是否经历了与有症状的MPOX一致的其他症状和迹象，尤其是皮肤病变的发展。 研究人员将寻求从最初的测试阴性患者那里收集皮肤或口咽拭子，这些患者报告说，在入学后的三周期间经历了与有症状的MPOX一致的其他症状，并通过RT-PCR测试这些样品。

   • 实验室程序：将对所有患有皮肤病变的患者的皮肤拭子中存在MPXV的实时聚合酶链反应（RT-PCR），以用于实验室确认和MPOX的诊断。 对于没有皮肤病变的患者，将使用RT-PCR测试Oro-咽拭子。 用于检测MPXV的RT-PCR协议将根据制造商的说明执行，符合WHO检测MPXV的指南。
   • 标本类型，收集，运输和存储：皮肤病变材料包括病变表面和/或渗出剂或病变外壳的拭子。 病变将大力擦拭以确保收集足够的病毒DNA。 拭子要么在盖管中干燥，要么将其放置在病毒运输介质（VTM）中。 只要有可能，应将两个病变的标本收集到一个单管中，最好是从体内的不同位置收集。 对于出现在没有皮肤病变的患者中，将服用Oro-咽拭子。 如果在72小时内处理，样品将在2-8°C下存储。 运送以参考实验室的样品将存储在-20°C或更低。 长期存储（> 60天）将在-70°C。 所有运输的标本应具有适当的三包装，标签和文档。

3. 使用LC16M8疫苗的疫苗接种：由于该研究旨在通过利用DRC的国家MPOX疫苗接种策略来产生现实世界中的疫苗有效性，因此将在2至3个选定的健康区域/地区进行疫苗接种，这些区域/地区符合符合Hotspot的标准，该标准是由DRC疫苗接种策略定义的，用于靶向疫苗递送。

   将根据最新的MPOX流行病学数据，运营可行性和现有的研究基础架构确定，预计LC16M8的健康区域/面积，其中LC16M8预计将为所有人提供。 由于刚果民主共和国多个省份的MPOX爆发持续爆发，研究人员还将确保分配足够的剂量并将其交付给选定的健康区域/地区，以达到研究所需的最低覆盖范围（即30％的覆盖范围）。 疫苗接种策略的详细信息将与当地公共卫生当局密切合作确定。

   一个。疫苗接种信息注册：由于MPOX疫苗作为DRC国家MPOX疫苗接种策略的一部分，因此将根据常规的公共卫生免疫计划进行疫苗接种的同意/同意程序。 疫苗接种地点/中心也将按照日常实践收集MPOX疫苗接种注册表，并提供疫苗接种卡以及有关如何安全保留其以供将来参考的详细说明。

   除了常规的免疫实践外，还将要求每个接收LC16M8疫苗/地区的人提供生物识别信息（即虹膜扫描仪）。 在收集任何生物识别数据之前，学习人员将从疫苗中收集知情同意/同意。 收集的生物识别信息以及MPOX免疫记录将注册到专用数据库（例如RedCap平台），该数据库将由INRB维护。 如果疫苗拒绝为研究目的提供任何生物识别信息，则仅根据常规实践收集基于纸张的免疫注册中心。

   对于那些同意提供生物识别信息的人，将与提供的生物识别信息合并疫苗接种记录。 对于基于纸张的注册表，它将输入到电子疫苗接种数据库中（即由INRB管理的REDCAP平台）。 疫苗接种数据库将包括关键的个人标识符，该标识符将用于电子“解析工具”，例如由国际疫苗协会（IVI）内部开发的，该工具是一种软件，该软件能够将个人的社会人口统计数据与疫苗注册表数据库联系起来。 电子疫苗接种数据库中的生物识别信息和/或“解析工具”将用于正确识别参加测试阴性病例对照研究的人的MPOX疫苗接种历史记录，以启用VE估计的计算

4. 通过LC16M8疫苗免疫后的安全监测：根据DRC的国家疫苗接种策略，将在疫苗接种的头30分钟内观察到所有接收LC16M8疫苗的参与者。 疫苗接种期间给予的LC16M8疫苗安全的监测将通过：

   1. 队列事件监测（CEM）是一项观察性的前瞻性队列研究：入学/疫苗接种访问时，将邀请参与者参与安全子集，直到达到10,000的样本量为止。 入学率旨在包括来自各个年龄段的参与者，包括1-5岁零6-12岁和13-17岁的参与者，并由两性代表。 注册的疫苗将通过电话/家庭访问/医疗机构访问SAES和AESIS评估，以每周的时间间隔，然后以每月的间隔为止，直到疫苗接种后12周，然后以每周的时间间隔进行积极跟踪。 如果有任何严重的事件发生，疫苗/父母/监护人将被建议返回前哨医疗机构。 所有不良事件（包括AESIS和SAE）将使用从WHO协议中改编的CRF进行评估。 所有SAE和AES（将评估有关性，严肃性，期望和结果）的评估。

      参与者有权随时出于任何原因退出研究。 参与者招募结束后，将不会替换撤回的参与者。 从撤回参与者收集的数据将用于研究目的。 在通过电话/家庭访问进行了三次记录的未成功尝试与参与者联系后，参与者将被视为丢失的随访。 入学率完成后，丢失的随访的参与者将不会更换。

   2. 在哨兵监视地点进行的被动监视：将在集水区内指定的医疗设施进行被动的AEFI监视。 因此，SAE和AESI的数据将通过疫苗/父母或监护人（自我报告的数据）和医护人员自愿报告的医疗机构记录或自愿报告。 这些设施中的医疗记录将进行定期审查，以检测与疫苗接种相关的任何潜在的严重不良事件或AESIS，包括裁决因果关系，相关性，严重性和与疫苗接种的时间关系。 潜在的SAE和AESI将由受过训练的卫生专业人员以专用形式记录。 在VE研究中，使用与用于疫苗接种确定的相同数据库/解析工具将疫苗接种数据链接到被动监视数据。

   女性研究参与者将被指示向研究人员报告接受疫苗后三个月内发生的任何怀孕案例。 无意中接触LC16M8疫苗和在疫苗接种3个月内怀孕的妇女的孕妇将每三个月遵循，直到分娩或怀孕结束。 新生儿和产妇的结果将根据医疗机构的记录记录。 怀孕本身不被认为是AEFI，但是怀孕期间的任何并发症都被视为AEFI，在某些情况下可以被视为严重的AEFI。 自发堕胎，卵子枯萎，胎儿死亡，死产，婴儿在婴儿中报告的医学原理和先天性异常的选修终止始终被视为严重的AEFI，应使用适当的严重AEFI形式提供信息。

   安全队列免疫后的12周和整个研究持续时间，作为被动监视的一部分，SAE和AES（将在12周内进行积极监测。

5. 使用测试阴性设计的LC16M8疫苗有效性：一项观察性，前瞻性，基于医疗机构的研究，将在每个参与地点进行TND进行，以评估使用LC16M8疫苗评估疫苗接种的有效性。 在TND研究中，由于MPOX样疾病，病例和对照组都为MPOX诊断测试和管理寻求服务 - 这些病例是使用RT-PCR测试MPOX呈阳性的病例，以及对照对照进行测试的情况。 因此，通过疾病严重程度实施疫苗有效性（VE）评估TND研究，通过寻求医疗保健差异引入的偏见。

6. 统计考虑

   1. 样本量

      • VE评估的样本量：将使用基于特定包含/排除和匹配标准组装的病例和对照估算疫苗有效性。 详细的匹配程序将在统计分析计划（SAP）中描述。 假设疫苗有效性为70％，精度为20％，对照组的疫苗覆盖率为30％，响应率为80％，病例对照比为1：4，总共需要1,990名参与者（398例和1,592例对照）。
      • 安全评估的样本量：假设将在95％CI的情况下观察到至少有一个每3,333的事件频率的事件，则CE所需的CEM所需样本量将按年龄组分层。

   2. 统计分析：对于统计分析，将有两个数据集：安全数据集，用于分析安全性和监视数据集，该数据集将用于分析疫苗有效性。 每个终点的统计考虑因素的详细信息将在专用的SAP中解决。 本节介绍了分析注意事项的高级摘要。

      • 安全数据的分析：SAE和AESIS的分析将包括所有参与者的数据。 随着时间的推移，参与率将被描述。 人口特征将汇总。 此外，将对不同年龄层的亚组进行描述性分析。 有关基线特征和潜在协变量的信息，例如：将收集病史和伴随药物。

   观察到的指望分析将对SAE进行，并使用未知风险窗口进行AESIS。 如果可用的话，将使用最合适的资源（包括高质量的国家背景费率）的ASIS的观察到的AESIS发生率。 如果认为合适，将进行灵敏度分析。 预期的率将是年龄和性别分层的，并且将计算标准化的发病率比（SIR）。 此外，将按事件类型和自从接收MPOX疫苗以来，将在几天内按事件类型以及按时间计算至少一个SAE或AESI的参与者的频率和比例。 对于每种类型的事件，将计算持续时间（在几天内），并将报告其平均/中位数和标准偏差/范围以及任何后遗症。 将计算并绘制累积发生率，以形象化趋势并确定不一致/意外的模式。 对于带有已知风险窗口的急性AESIS，如果不利事件的风险窗口在42天内，则将考虑自我控制的风险间隔分析，以便在控制期间提供足够的时间。 对于比例，将使用精确的方法计算95％的置信区间。 对于每种类型的事件和严重性，将计算持续时间（几天），并将报告其平均/中位数和标准偏差/范围。

   •疫苗有效性的分析：主要的测试阴性评估将将病例定义为那些通过RT-PCR在入学时对MPOX进行阳性的案例，并将选择对照组以纳入RT-PCR阴性的人中的纳入。 为了调整与对照组选择有关的潜在偏差，将对出现时没有皮肤病变的患者进行其他测试阴性评估，包括基于测试（注册和三周后续行动）。 此外，将比较未接种疫苗的测试阴性对照，以便非疫苗靶向感染（如水痘）的发生率。 这些分析的详细信息将在SAP中介绍。 为所有测试设计分析的案例和测试阴性控制选择将由一个人进行，他们将无法访问有关这些人的LC16M8状态的信息。

   对于主要端点分析（针对RT-PCR确认的MPOX），我们将使用条件多变量的逻辑回归分析来调整混淆变量。 健康区，年龄，性别，日历测试日期，演示时的MPOX严重程度，Charlson合并症指数以及天花疫苗接种或疾病的历史以及其他适当的疾病，将被视为混杂估计值，最终VE估计将使用调整后的优势比（AOR）进行疫苗（AOR），用于使用以下公式：ve =（ve =（ve =（1-a））。 数据中缺失值的插补将根据缺失数据级别和数据分布来考虑。 插补程序将在SAP中描述。 我们将量化和衡量任何效果修改或混杂的精度，包括通过子组进行VE估计。 如果存在效果修改，则将分别报告每个亚组的VE和CI。 赔率将通过模型中疫苗接种系数的启用来估计，这些系数的标准误差将用于计算TND的ORS的2面P值和95％的置信区间。 对于不同的终点，将分别计算出不同的疫苗接种状态，完全疫苗接种，不完全疫苗接种和未接种疫苗的情况。 我们将评估拟合度，异常值的识别和多种共线性的存在。

   使用倾向分数，我们将计算接收LC16M8 MPOX疫苗加权的反可能性。 倾向评分将根据年龄，性别，测试日历日期，表现时的MPOX严重程度，Charlson合并症指数以及天花疫苗接种或疾病的历史来估算使用广义增强回归模型（GBM）方法。 我们将使用反概率加权进行加权逻辑回归分析以估计VE及其95％的置信区间。

7. 数据管理：数据管理将由INRB协调，并将使用经过验证的数据库（例如REDCAP）支持IVI。 在研究过程中产生的所有数据将输入纸质案例报告表（CRF），并将在各自的电子案例报告表（ECRF）中转录或直接输入ECRF，以供研究参与研究。

学习人员将在需要时将收集的所有数据收集到源文档和工作簿中的计算机化中。 使用专门为研究的数据输入程序，将数据输入到专用区域的计算机中。 所有程序都将与数据输入一起识别密钥打孔错误，范围和一致性检查。 该数据管理系统将为每个活动提供错误报告和摘要报告。 数据库管理系统将由涉及人类受试者，赫尔辛基宣言和良好临床实践（GCP）的生物医学研究的原则指导。 它将通过不允许用户将名称与研究参与者的医疗事件的历史联系起来来确保参与者的机密性。 访问电子数据库和硬拷贝数据仅限于授权的学习人员。 数据将自动在研究站点或IVI或代表服务器上自动备份。 此外，该软件将提供所有顺序更改的审核跟踪。 在数据输入和数据管理会话启动时，将通过自动计算机病毒扫描以及用于访问数据和数据管理软件的密码保护来增强数据安全。 数据输入和清洁将在站点进行。 最终数据清洁，数据冻结和数据分析将由IVI或指定的实施伙伴执行。 所有数据文档，包括系统文档，表单，错误输出和分辨率，都将保存在锁定文件柜中供将来参考。 将采取必要的措施，以保护形式免受腐烂，昆虫和盗窃等危害。 由于数据库可能会以多种方式损坏或丢失，因此将保留备份文件，并且将定期将备份放在外部存储设备上。 由于最近数据集中发现的错误可能需要查看先前的副本，因此将保留至少最近三代人的多个备份（数据库中的更新创建新一代数据库）。 一个备份副本将保存在地理上分开的位置。 每个备份的日志都将保留在包含数据库名称的日志中，执行备份的人的名称，备份日期，媒体名称和媒体位置。