Évaluation de l'efficacité et de la sécurité du vaccin LC16M8 MPOX en République démocratique du Congo (RDC) (MPX-001)

1. Engagement communautaire: La mobilisation communautaire sera effectuée en fonction du plan de communication national pour la promotion de la vaccination. Les membres du personnel de l'étude s'engageront avec des chefs religieux, des professionnels de la santé, des chefs de villages et des principaux leaders d'opinion pour partager des informations sur la surveillance de la maladie MPOX, la disponibilité du vaccin et la vaccination. De plus, des informations détaillées concernant les installations de test et de traitement MPOX disponibles que la communauté doit visiter si une personne développe des symptômes conformes à MPOX ou développe des événements indésirables après la vaccination sera fournie dans les activités d'engagement communautaire. Un accent particulier sera mis dans la messagerie communautaire pour encourager toutes les personnes présentant des symptômes compatibles MPOX, quelle que soit la gravité de la maladie et le statut de vaccination pour rechercher rapidement les tests et les soins.

2. Une surveillance de la maladie MPOX basée sur les établissements de santé améliorée: une surveillance MPOX basée sur les établissements de santé et une amélioration de la surveillance MPOX seront mises en œuvre pour enregistrer les cas MPOX dans la zone de bassin versant de vaccination. L'étude sera réalisée dans 2 zones de santé ou plus identifiées comme des points chauds par le gouvernement de la RDC.

   Les établissements de santé dans la zone de bassin versant de l'étude seront équipés d'équipements et de fournitures de test MPOX et le personnel de l'étude recevra une formation complète pour l'enquête de cas MPOX, la collecte d'échantillons et la gestion. Les laboratoires préexistants seront soutenus par le projet pour effectuer des tests RT-PCR, et un sous-ensemble d'échantillons sera expédié au laboratoire de microbiologie de référence au siège de l'INRB à Kinshasa pour le contrôle de la qualité.

   Les patients présentant un établissement de santé de surveillance Sentinel avec MPOX suspecté ou probable seront approchés pour l'inscription. Pour les patients présentant des lésions cutanées, un écouvillon de la peau sera collecté dans tous les cas suspects / probables MPOX pour les tests en utilisant RT-PCR. Parmi les patients présentant des lésions cutanées, cent patients seront invités consécutivement à fournir un écouvillonnage oro-pharyngé et une salive pour évaluer la précision diagnostique d'autres échantillons par rapport au tampon cutané. Pour les patients présentant sans lésions cutanées, l'écouvillon oro-pharyngé sera pris. Chaque affaire suspectée sera demandée pour les coordonnées (numéro de téléphone et / ou description de la résidence). Après 3 semaines, le personnel de l'étude cherchera à contacter, par téléphone et / ou en visite en personne, chaque cas suspecté qui a testé négatif par RT-PCR lors de l'inscription pour évaluer si l'individu a présenté ou non des symptômes et des signes supplémentaires compatibles avec le MPOX symptomatique, en particulier le développement de lésions cutanées. Le personnel de l'étude cherchera à collecter des écouvillons cutanés ou oropharyngés auprès de patients initialement testés négatifs qui ont déclaré avoir éprouvé des symptômes supplémentaires conformes à la MPOX symptomatique au cours de la période de trois semaines après l'inscription et à tester ces échantillons par RT-PCR.

   • Procédure de laboratoire: réaction en chaîne en polymérase en temps réel (RT-PCR) pour la présence de MPXV dans les écouvillons cutanés de tous les patients présentant des lésions cutanées suggérant le MPOX sera effectuée pour la confirmation de laboratoire et le diagnostic de MPOX. Pour les patients présentant sans lésions cutanées, l'écouvillon oro-pharyngé sera testé à l'aide de RT-PCR. Les protocoles RT-PCR pour la détection de MPXV seront effectués conformément aux instructions du fabricant, conformément aux directives de l'OMS pour la détection de MPXV.
   • Type d'échantillon, collecte, transport et stockage: le matériau des lésions cutanées comprend des écouvillons de surface de lésion et / ou d'exsudat ou de croûtes de lésions. Les lésions seront émouvantes vigoureusement pour garantir que l'ADN viral adéquat est collecté. Les écouvillons seront soit transportés secs dans des tubes plafonnés ou placés dans des milieux de transport viral (VTM). Dans la mesure du possible, les échantillons de deux lésions doivent être collectés dans un seul tube, de préférence à partir de différents emplacements sur le corps. Pour les patients sans lésions cutanées à la présentation, des écouvillons oro-pharyngés seront pris. Les échantillons seront stockés à 2-8 ° C s'ils sont traités dans les 72 heures. Les échantillons expédiés dans des laboratoires de référence seront stockés à -20 ° C ou plus bas. Le stockage à plus long terme (> 60 jours) sera à -70 ° C. Tous les spécimens transportés doivent avoir un emballage triple, un étiquetage et une documentation appropriés.

3. La vaccination utilisant le vaccin LC16M8: Comme l'étude vise à générer l'efficacité du vaccin du monde réel en tirant parti de la stratégie nationale de vaccination MPOX de DRC, la vaccination sera réalisée dans 2 à 3 zones de santé / zones sélectionnées qui répondent à l'administration de la vaccination ciblée.

   La sélection des zones / zones de santé pour l'étude où LC16M8 devrait être offerte à tous un an ou plus, sera déterminée sur la base des dernières données épidémiologiques MPOX, de la faisabilité opérationnelle et de l'infrastructure de recherche existante en étroite consultation avec DRC MOH, Institut National De Santé Publique (INSP) et les parties prenantes locales. En raison des épidémies MPOX en cours dans plusieurs provinces de la RDC, les enquêteurs garantiront également que suffisamment de doses sont allouées et livrées à des zones / zones de santé sélectionnées pour atteindre une couverture minimale requise pour l'étude (c'est-à-dire une couverture de 30%). Les détails de la stratégie de vaccination seront déterminés en étroite collaboration avec les autorités de santé publique locales.

   un. Enregistrement d'informations de vaccination: Comme le vaccin MPOX est offert dans le cadre de la stratégie nationale de vaccination MPOX de la RDC, la procédure de consentement / assentiment pour la vaccination sera effectuée conformément au programme de routine de la santé publique. Les sites / centres de vaccination collecteront également le registre de vaccination MPOX conformément à la pratique de routine et fourniront une carte de vaccination ainsi que des instructions détaillées sur la façon de la conserver en toute sécurité pour référence future.

   En plus des pratiques d'immunisation de routine, chaque personne recevant un vaccin LC16M8 dans des zones / zones de santé sélectionnées sera invité à fournir des informations biométriques (c'est-à-dire un scanner d'iris). Le personnel de l'étude permettra de percevoir le consentement / l'assentiment éclairé des vaccinés avant de collecter des données biométriques. Les informations biométriques collectées ainsi que les enregistrements d'immunisation MPOX seront enregistrées dans une base de données dédiée (par exemple, la plate-forme RedCap), qui sera maintenue par l'INRB. Dans le cas où les vaccinés rejettent pour fournir des informations biométriques à des fins d'étude, seul le registre de la vaccination par papier sera collecté conformément à la pratique de routine.

   Pour ceux qui ont accepté de fournir des informations biométriques, les dossiers de vaccination seront fusionnés avec des informations biométriques fournies. Pour le registre papier, il sera entré dans la base de données électronique de vaccination (c'est-à-dire la plate-forme RedCap gérée par INRB). La base de données de vaccination comprendra des identifiants personnels clés, qui seront utilisés dans un «outil d'analyse» électronique, tel que celui développé en interne par l'International Vaccine Institute (IVI), qui est un logiciel capable de lier les données sociodémographiques d'un individu à une base de données de registre des vaccins. Les informations biométriques et / ou "outil d'analyse" sur la base de données électroniques de vaccination seront utilisées pour identifier correctement l'historique de vaccination MPOX pour les personnes inscrites à l'étude cas-témoins à test négatif pour permettre le calcul des estimations VE

4. Surveillance de la sécurité après la vaccination avec le vaccin LC16M8: Tous les participants recevant le vaccin LC16M8 seront observés pendant les 30 premières minutes de vaccination conformément à la stratégie nationale de vaccination de la RDC. La surveillance de la sécurité des vaccins LC16M8 administrée pendant la vaccination sera évaluée par:

   1. Une surveillance des événements de cohorte (CEM), une étude de cohorte prospective d'observation: lors de la visite d'inscription / vaccination, les participants seront invités consécutivement à être inscrits au sous-ensemble de sécurité jusqu'à ce que la taille de l'échantillon de 10 000 soit atteintes. L'inscription vise à inclure un nombre proportionnel de participants de divers groupes d'âge, dont 1 à 5 ans, 6-12 ans et 13-17 ans, avec une représentation des deux sexes. Les vaccinés inscrits seront activement suivis par des appels téléphoniques / visites à domicile / visites de santé pour l'évaluation SAES et Aesis à intervalles hebdomadaires pour le premier mois, puis à des intervalles mensuels jusqu'à 12 semaines après la vaccination. Il sera conseillé aux vaccinés / parents / tuteurs de retourner dans l'établissement de santé Sentinel si un événement sérieux se produit à tout moment. Tous les événements indésirables, y compris Aesis et SAE, seront évalués à l'aide de CRFS adaptés des outils existants du protocole de l'OMS. Tous les SEA et Aesis seront évalués pour la parenté, la gravité, l'attention et les résultats.

      Les participants auront le droit de se retirer de l'étude à tout moment et pour quelque raison que ce soit. Les participants retirés ne seront pas remplacés après la fin du recrutement des participants. Les données recueillies auprès des participants retirés seront utilisées à des fins d'étude. Un participant sera considéré comme perdu de suivi après que trois tentatives infructueuses documentées ont été faites pour contacter le participant, par téléphone / visite à domicile. Les participants qui sont perdus de suivi ne seront pas remplacés après la fin de l'inscription.

   2. Une surveillance passive sur les sites de surveillance de Sentinel: une surveillance passive de l'AEFI sera menée dans des établissements de santé désignés dans la zone du bassin versant. Par conséquent, les données sur SAES et AESI seront collectées dans les dossiers des établissements de santé ou les rapports volontairement des événements par les vaccinés / parents ou tuteurs (données autodéclarées) et par les travailleurs de la santé. Les dossiers médicaux de ces installations seront régulièrement examinés pour détecter tout événement indésirable grave ou Aesis potentiel associé à la vaccination, y compris l'arbitrage de la causalité, de la parenté, de la gravité et de la relation temporelle avec la vaccination. SAES et AESI potentiels seront enregistrés sous des formes dédiées par un professionnel de la santé formé. Les données de vaccination seront liées aux données de surveillance passive à l'aide de la même base de données / outil d'analyse utilisé pour la vérification de la vaccination dans l'étude VE.

   Les participants à l'étude de l'âge de la procréation seront invités à signaler au personnel de l'étude tout cas de grossesse qui se produit dans les trois mois suivant la réception du vaccin. Les femmes enceintes qui sont exposées par inadvertance au vaccin LC16M8 et les femmes qui tombent enceintes dans les 3 mois suivant la vaccination seront suivies tous les trois mois jusqu'à l'accouchement ou la fin de la grossesse. Les résultats néonatals et maternels seront enregistrés en fonction des dossiers de l'établissement de santé. La grossesse elle-même n'est pas considérée comme un AEFI, mais toutes les complications pendant la grossesse doivent être considérées comme AEFI, et dans certains cas pourrait être considérée comme un AEFI grave. Les avortements spontanés, l'ovule détruit, la mort fœtale, la mortinaissance, une résiliation élective pour la justification médicale et les anomalies congénitales signalées chez le bébé sont toujours considérées comme des AEFI graves, et les informations doivent être fournies en utilisant une forme AEFI grave appropriée.

   SAE et Aesis seront activement surveillés sur 12 semaines après la vaccination dans la cohorte de sécurité et tout au long de la durée de l'étude dans le cadre de la surveillance passive.

5. Efficacité du vaccin LC16M8 Utilisation de la conception de test négative: une étude observationnelle, prospective et basée sur les installations de santé, après le TND, sera réalisée dans chaque site participant pour évaluer l'efficacité de la vaccination à l'aide du vaccin LC16M8. Dans l'étude TND, les cas et les contrôles recherchent tous deux des services pour les tests de diagnostic MPOX et la gestion en raison de maladies de type MPOX - les cas étant ceux qui testaient positifs pour MPOX à l'aide de RT-PCR et les contrôles qui testent négatifs. En tant que tel, le biais introduit par les différences de recherche de soins de santé est contrôlé par la mise en œuvre de l'étude TND pour l'évaluation de l'efficacité des vaccins (VE) par gravité de la maladie.

6. Considérations statistiques

   1. Échantillon

      • Taille de l'échantillon pour l'évaluation VE: l'efficacité du vaccin sera estimée à l'aide des cas et des contrôles assemblés en fonction de l'inclusion / exclusion spécifique et des critères d'appariement. Des procédures d'appariement détaillées seront décrites dans le plan d'analyse statistique (SAP). En supposant une efficacité du vaccin de 70%, une précision de 20%, une couverture vaccinale de 30% parmi les contrôles, un taux de réponse de 80% et un rapport case / contrainte de 1: 4, un total de 1 990 participants (398 cas et 1 592 témoins) seront nécessaires pour estimer VE.
      • Taille de l'échantillon pour l'évaluation de la sécurité: en supposant qu'au moins un événement avec une fréquence d'événement de 1 pour 3 333 sera observé avec IC à 95%, la taille de l'échantillon requise pour le CEM sera stratifiée par le groupe d'âge.

   2. Analyse statistique: Pour l'analyse statistique, il y aura deux ensembles de données: l'ensemble de données de sécurité qui sera utilisé pour l'analyse de l'ensemble de données de sécurité et de surveillance qui sera utilisé pour l'analyse de l'efficacité du vaccin. Les détails des considérations statistiques pour chacun des points de terminaison seront traités dans la SAP dédiée. Cette section présente le résumé de haut niveau des considérations d'analyse.

      • Analyse des données de sécurité: L'analyse des SAE et de l'AESE comprendra des données pour tous les participants. Les taux de participation au fil du temps seront décrits. Les caractéristiques démographiques seront résumées. De plus, une analyse descriptive sera effectuée sur des sous-groupes de différentes strates d'âge. Des informations sur les caractéristiques de base et les covariables potentielles telles que: les antécédents médicaux et les médicaments concomitants seront collectés.

   Des analyses observées à attendu seront effectuées pour SAE et AESESS avec une fenêtre de risque inconnue. Les incidences observées pour AESE seront comparées aux taux de fond provenant des sources les plus appropriées, y compris les taux de fond nationaux de bonne qualité, seront utilisés si elles sont disponibles. Des analyses de sensibilité seront effectuées si elles sont jugées appropriées. Le taux attendu sera de l'âge et du sexe stratifié, et le rapport d'incidence standardisé (SIR) sera calculé. De plus, la fréquence et la proportion de participants avec au moins un SAE ou AESI seront calculées dans l'ensemble, par type d'événement et par le temps depuis la réception du vaccin MPOX, en jours. Pour chaque type d'événement, la durée (en jours) sera calculée, et leur moyenne / écart / gamme standard de médiane et standard sera signalée ainsi que toutes les séquelles. Une incidence cumulée sera calculée et tracée pour visualiser les tendances et identifier les modèles incohérents / inattendus. Pour une aèse aiguë avec une fenêtre de risque connue, une analyse par intervalle de risque auto-contrôlée sera considérée comme une fenêtre de risque pour l'événement indésirable d'intérêt est dans les 42 jours, pour permettre un temps suffisant pour la période de contrôle. Pour les proportions, les intervalles de confiance à 95% seront calculés à l'aide d'une méthode exacte. Pour chaque type d'événement et de gravité, la durée (en jours) sera calculée et leur moyenne / médiane et leur écart / plage type seront signalées.

   • Analyse de l'efficacité du vaccin: l'évaluation principale de test négative définira les cas comme ceux qui testent positifs par RT-PCR pour MPOX lors de l'inscription, et les contrôles seront sélectionnés pour l'inclusion parmi ceux qui étaient RT-PCR négatifs lors de l'inscription. Pour s'adapter aux biais potentiels liés à la sélection des contrôles, des évaluations négatives de test supplémentaires, notamment en fonction des tests (à l'inscription et à trois semaines, un suivi) de ceux sans lésion cutanée à la présentation seront effectués. De plus, les témoins négatifs de test vaccinés et non vaccinés seront comparés pour l'incidence des infections ciblées non vaccinées telles que la varicelle. Les détails de ces analyses seront présentés dans la SAP. La sélection des cas et les contrôles de test négatif pour toutes les analyses de conception de test seront effectués par une personne qui n'aura pas accès à des informations sur le statut LC16M8 de ces personnes.

   Pour l'analyse des critères d'évaluation principale (VE contre MPOX confirmé par RT-PCR), nous utiliserons une analyse de régression logistique multivariable conditionnelle pour s'adapter à la confusion des variables. La zone de santé, l'âge, le sexe, la date de calendrier des tests, la gravité de MPOX à la présentation, l'indice de comorbidité de Charlson et les antécédents de vaccination ou de maladie de la variole, et d'autres, le cas échéant seront considérés comme des facteurs de confusion, les estimations finales VE seront calculées en utilisant le rapport de cotes ajusté (AOR) pour la vaccination en utilisant la formule suivante: Ve = (1-AOR) × 100%. L'imputation des valeurs manquantes dans les données sera considérée sur la base du niveau de données manquantes et de la distribution des données. Les procédures d'imputation seront décrites dans la SAP. Nous quantifierons et mesurerons la précision de toute modification ou confusion d'effet, y compris pour l'estimation VE par sous-groupe. S'il existe une modification de l'effet, VE et CIS seront signalés pour chaque sous-groupe séparément. Les ratios de cotes seront estimés par l'exponentiation du coefficient de vaccination dans les modèles, et les erreurs standard pour ces coefficients seront utilisées pour calculer les valeurs de p bilatérales et les intervalles de confiance à 95% pour les OR pour TND. VE pour le critère d'évaluation primaire sera calculé séparément pour différents états de vaccination, vaccination complète, vaccination incomplète et non vaccinée. Nous évaluerons la bonté de l'ajustement, l'identification des valeurs aberrantes et la présence d'une co-linéarité multiple.

   En utilisant le score de propension, nous calculerons la probabilité inverse de recevoir la pondération du vaccin LC16M8 MPOX. Le score de propension sera estimé à l'aide de l'approche généralisée des modèles de régression augmentée (GBM) basée sur l'âge, le sexe, la date de calendrier des tests, la gravité du MPOX à la présentation, l'indice de comorbidité de Charlson et les antécédents de vaccination ou de maladie de la variole. Nous effectuerons l'analyse de régression logistique pondérée en utilisant une pondération de probabilité inverse pour estimer VE et son intervalle de confiance à 95%.

7. Gestion des données: la gestion des données sera coordonnée par INRB et sera prise en charge par IVI à l'aide de bases de données validées (exemple, RedCap). Toutes les données générées lors de la conduite de l'étude seront entrées dans le formulaire de rapport de cas (CRF) et seront transcrites dans les formulaires de rapport de cas électronique respectives (ECRF) ou directement entrés sur l'ECRF pour chaque participant inscrit à l'étude.

Le personnel de l'étude extrait toutes les données collectées dans des documents source et des classeurs pour l'informatisation dans l'ECRF en cas de besoin. Les données seront entrées dans des ordinateurs dans une zone dédiée située à l'aide de programmes de saisie de données spécialement créés pour l'étude. Tous les programmes incorporeront l'identification des erreurs de punch de clés, la plage et les vérifications de cohérence avec la saisie des données. Ce système de gestion des données fournira des rapports d'erreur et des rapports de résumé pour chaque activité. Le système de gestion de la base de données sera guidé par les principes qui régissent la recherche biomédicale impliquant des sujets humains, la Déclaration d'Helsinki et la bonne pratique clinique (GCP). Il assurera la confidentialité des participants en ne permettant pas aux utilisateurs de lier les noms avec l'historique des événements médicaux des participants à l'étude. L'accès à la base de données électroniques et aux données de copie durs sera limitée uniquement au personnel d'étude autorisé. Les données seront automatiquement sauvegardées systématiquement sur le site d'étude ou l'IVI ou le serveur représentatif. De plus, le logiciel fournira une piste d'audit de toutes les modifications séquentielles apportées. La sécurité des données sera augmentée par la numérisation automatique des virus informatiques au démarrage de la séance de saisie des données et de gestion des données, et la protection des mots de passe pour accéder aux données et aux logiciels de gestion des données. La saisie et le nettoyage des données seront effectués sur les sites. Le nettoyage final des données, le gel des données et l'analyse des données seront effectués par IVI ou des partenaires d'implémentation désignés. Tous les documents de données, y compris les documents de systèmes, les formulaires, les sorties d'erreurs et les résolutions, seront conservés dans un cumage verrouillé pour référence future. Des mesures nécessaires seront prises afin que les formulaires soient protégés contre les dangers tels que la pourriture, les insectes et le vol. Étant donné qu'une base de données pourrait être endommagée ou perdue de plusieurs manières, les fichiers de sauvegarde seront conservés et que les sauvegardes seront effectuées régulièrement sur des dispositifs de stockage externes. Plusieurs sauvegardes d'au moins les trois dernières générations (une mise à jour dans la base de données crée une nouvelle génération de base de données) de la base de données sera conservée car les erreurs trouvées dans un ensemble de données récent pourraient nécessiter l'examen d'une copie précédente. Une copie de sauvegarde sera conservée dans un emplacement géographiquement séparé. Les journaux de chaque sauvegarde seront entretenus dans un journal de bord qui contient le nom de la base de données, le nom de la personne qui a effectué la sauvegarde, la date de sauvegarde, le nom du média et l'emplacement des médias.