Evaluación de la efectividad y seguridad de la vacuna LC16M8 MPOX en la República Democrática del Congo (RDC) (MPX-001)

1. Participación comunitaria: la movilización de la comunidad se llevará a cabo de acuerdo con el Plan Nacional de Comunicación para la Promoción de la Vacunación. Los miembros del personal del estudio se involucrarán con líderes religiosos, profesionales médicos, jefes de aldeas y líderes de opinión clave para compartir información sobre la vigilancia de la enfermedad de MPOX, la disponibilidad de la vacuna y la vacunación. Además, la información detallada sobre las instalaciones de tratamiento y tratamiento de MPOX disponibles que la comunidad necesita visitar si alguna persona desarrolla síntomas consistentes con MPOX o desarrolla eventos adversos después de la vacunación en las actividades de participación de la comunidad. Se hará especial hincapié en los mensajes comunitarios para alentar a todas las personas con síntomas compatibles con MPOX, independientemente de la gravedad de la enfermedad y el estado de la vacunación, para buscar pruebas y atención rápidamente.

2. Vigilancia de enfermedad MPOX de salud mejorada: la vigilancia MPOX basada en instalaciones de salud y MPOX mejorada se implementará para registrar casos de MPOX dentro del área de captación de vacunación. El estudio se realizará en 2 o más zonas de salud identificadas como puntos calientes por el gobierno de la RDC.

   Las instalaciones de atención médica dentro del área de captación de estudio estarán equipadas con equipos y suministros de prueba MPOX y el personal del estudio recibirá capacitación integral para la investigación de casos MPOX, recolección de muestras y gestión. Los laboratorios preexistentes serán respaldados por el proyecto para realizar pruebas RT-PCR, y se enviará un subconjunto de muestras al Laboratorio de Microbiología de referencia en la sede de INRB en Kinshasa para el control de calidad.

   Los pacientes que presenten en un centro de salud de vigilancia centinela se abordará con MPOX sospechoso o probable para la inscripción. Para los pacientes que se presentan con lesiones cutáneas, se recolectará un hisopo de la piel de todos los casos de MPOX sospechosos/probables para realizar pruebas utilizando RT-PCR. De los pacientes que se presentan con lesiones cutáneas, se invitarán consecutivamente a proporcionar un hisopo y saliva oromaríngea y saliva para evaluar la precisión diagnóstica de otras muestras en comparación con el hisopo de la piel. Para los pacientes que se presentan sin lesiones cutáneas, se tomará un hisopo oromaríngeo. Se solicitará a cada caso sospechoso información de contacto (número de teléfono y/o descripción de la residencia). Después de 3 semanas, el personal del estudio buscará contactar, por teléfono y/o en la visita en persona, cada caso sospechoso que probó negativo por RT-PCR en la inscripción para evaluar si el individuo experimentó o no síntomas y signos adicionales consistentes con MPOX sintomático, particularmente el desarrollo de lesiones cutáneas. El personal del estudio buscará recolectar hisopos de piel o orofaríngea de pacientes inicialmente negativos que informaron experimentar síntomas adicionales consistentes con MPOX sintomático durante el período de tres semanas después de la inscripción y probar estas muestras por RT-PCR.

   • Procedimiento de laboratorio: La reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para la presencia de MPXV en hisopos cutáneos de todos los pacientes que presentan lesiones cutáneas sugerentes de MPOX se realizarán para la confirmación de laboratorio y el diagnóstico de MPOX. Para los pacientes que se presentan sin lesiones cutáneas, el hisopo oromaríngeo se probará utilizando RT-PCR. Los protocolos RT-PCR para la detección de MPXV se realizarán de acuerdo con las instrucciones del fabricante, en línea con las directrices de la OMS para la detección de MPXV.
   • Tipo de muestra, recolección, transporte y almacenamiento: el material de lesión de la piel incluye hisopos de superficie de lesión y/o exudado, o costras de lesión. Las lesiones se frotarán enérgicamente para garantizar que se recolecte el ADN viral adecuado. Los hisopos se transportarán secos en tubos limitados o se colocarán en medios de transporte viral (VTM). Siempre que sea posible, las muestras de dos lesiones deben recolectarse en un solo tubo, preferiblemente de diferentes ubicaciones del cuerpo. Para los pacientes sin lesiones cutáneas en la presentación, se tomarán hisopos oromaríngea. Las muestras se almacenarán a 2-8 ° C si se procesan dentro de las 72 horas. Las muestras que se envían a los laboratorios de referencia se almacenarán a -20 ° C o menos. El almacenamiento a largo plazo (> 60 días) estará a -70 ° C. Todas las muestras que se transportan deben tener un empaque triple, etiquetado y documentación apropiados.

3. Vacunación utilizando la vacuna LC16M8: como el estudio tiene como objetivo generar efectividad de la vacuna en el mundo real al aprovechar la estrategia nacional de vacunación MPOX de la DRC, la vacunación se llevará a cabo en 2 a 3 zonas/áreas de salud seleccionadas que cumplen con los criterios para un punto de acceso como se define por la estrategia de vacunación DRC para el parto de vacunas objetivo.

   La selección de zonas de salud/área para el estudio donde se espera que LC16M8 se ofrezca a todos un año o más, se determinará en base a los últimos datos epidemiológicos de MPOX, viabilidad operativa e infraestructura de investigación existente en estrecha consulta con DRC Moh, Institut National de Santé Publique (Insp) y partes interesadas locales. Debido a los brotes de MPOX en curso en múltiples provincias en la RDC, los investigadores también asegurarán que se asignen y entregan suficientes dosis a zonas/áreas de salud seleccionadas para alcanzar la cobertura mínima requerida para el estudio (es decir, la cobertura del 30%). Los detalles de la estrategia de vacunación se determinarán en estrecha colaboración con las autoridades locales de salud pública.

   a. Registro de información de vacunación: a medida que la vacuna MPOX se ofrece como parte de la Estrategia Nacional de Vacunación de MPOX de la DRC, el procedimiento de consentimiento/asentimiento para la vacunación se llevará a cabo de acuerdo con el programa de inmunización de salud pública rutinaria. Los sitios/centros de vacunación recolectarán el registro de vacunación de MPOX según la práctica de rutina y proporcionarán una tarjeta de vacunación junto con instrucciones detalladas sobre cómo retenerlo de forma segura para referencia futura.

   Además de las prácticas de inmunización de rutina, cada persona que recibe vacuna LC16M8 en zonas/áreas de salud seleccionadas se le pedirá a que proporcione información biométrica (es decir, escáner de iris). El personal del estudio recopilará consentimiento/asentimiento informado de los vacunados antes de recopilar cualquier datos biométricos. La información biométrica recopilada junto con los registros de inmunización MPOX se registrará en una base de datos dedicada (por ejemplo, plataforma RedCap), que será mantenida por el INRB. En el caso de que los vacunadores rechazen proporcionar información biométrica para el propósito del estudio, solo se recopilará el Registro de Inmunización en papel según la práctica de rutina.

   Para aquellos que acordaron proporcionar información biométrica, los registros de vacunación se fusionarán con información biométrica proporcionada. Para el registro basado en papel, se ingresará en la base de datos de vacunación electrónica (es decir, la plataforma RedCap administrada por INRB). La base de datos de vacunación incluirá identificadores personales clave, que se utilizarán en una "herramienta de análisis" electrónica, como la desarrollada interna por la International Vaccine Institute (IVI), que es un software capaz de vincular los datos sociodemográficos de un individuo con una base de datos del registro de vacunas. La información biométrica y/o la "herramienta de análisis" en la base de datos de vacunación electrónica se utilizará para identificar correctamente el historial de vacunación de MPOX para aquellos inscritos en el estudio de control de casos de prueba negativo para permitir el cálculo de las estimaciones VE

4. Monitoreo de seguridad después de la inmunización con la vacuna LC16M8: todos los participantes que reciban la vacuna LC16M8 se observarán durante los primeros 30 minutos de vacunación según la estrategia de vacunación nacional de la RDC. El monitoreo de la seguridad de la vacuna LC16M8 administrada durante la vacunación se evaluará a través de:

   1. Una monitorización de eventos de cohorte (CEM), un estudio de cohorte prospectivo observacional: en la visita de inscripción/vacunación, los participantes serán invitados consecutivamente a inscribirse en el subconjunto de seguridad hasta que se haya logrado el tamaño de la muestra de 10,000. La inscripción tiene como objetivo incluir un número proporcional de participantes de varios grupos de edad, incluidos 1-5 años, 6-12 años y 13-17 años, con representación de ambos sexos. Los vacunados inscritos serán seguidos de manera activa a través de llamadas telefónicas/visitas a domicilio/visitas al centro de salud para la evaluación SAES y AISI a intervalos semanales durante el primer mes y luego a intervalos mensuales hasta 12 semanas después de la vacunación. Se aconsejará a los vacunados/padres/tutores que regresen al centro de salud de Sentinel si se produce algún evento serio en cualquier momento. Todos los eventos adversos, incluidos Aesis y SAE, se evaluarán utilizando CRF adaptados de las herramientas existentes del protocolo de la OMS. Todos los SAE y AESIS se evaluarán por relación, seriedad, esperanza y resultado.

      Los participantes tendrán derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. Los participantes retirados no serán reemplazados después de que termine el reclutamiento de participantes. Los datos recopilados de los participantes retirados se utilizarán para fines de estudio. Un participante será considerado como el seguimiento perdido después de que se hayan hecho tres intentos no exitosos documentados para contactar al participante, por teléfono/visita a domicilio. Los participantes que se pierden en el seguimiento no serán reemplazados después de que se complete la inscripción.

   2. Una vigilancia pasiva en los sitios de vigilancia centinela: la vigilancia pasiva de AEFI se llevará a cabo en instalaciones de salud designadas dentro del área de captación. Por lo tanto, los datos sobre SAES y AESI serán recopilados a través de registros de instalaciones de salud o informar voluntariamente de eventos por los vacunados/padres o tutores (datos autoinformados) y por trabajadores de la salud. Los registros médicos en estas instalaciones serán revisados regularmente para detectar cualquier posible evento adverso grave o AISis asociada con la vacunación, incluida la adjudicación de causalidad, relación, gravedad y relación temporal con la vacunación. Los potenciales SAES y AESI serán registrados en formas dedicadas por un profesional de la salud capacitado. Los datos de vacunación se vincularán a los datos de vigilancia pasiva utilizando la misma base de datos/herramienta de análisis utilizada para la determinación de vacunación en el estudio VE.

   Las participantes del estudio femeninas de la edad fértil recibirán instrucciones de informar al personal del estudio cualquier caso de embarazo que ocurra dentro de los tres meses posteriores a la recepción de la vacuna. Las mujeres embarazadas que están expuestas inadvertidamente a la vacuna LC16M8 y las mujeres que quedan embarazadas dentro de los 3 meses posteriores a la vacunación se seguirán cada tres meses hasta el parto o el final del embarazo. Los resultados neonatales y maternos se registrarán en función de los registros en el centro de salud. El embarazo en sí no se considera un AEFI, pero cualquier complicación durante el embarazo debe considerarse como AEFI, y en algunos casos podría considerarse AEFI grave. Los abortos espontáneos, el óvulo arruinado, la muerte fetal, la muerte fetal, la terminación electiva para la justificación médica y las anomalías congénitas reportadas en el bebé siempre se consideran AEFI grave, y la información debe proporcionarse utilizando una forma AEFI grave apropiada.

   SAE y AESIS serán monitoreados activamente más de 12 semanas después de la inmunización en la cohorte de seguridad y durante todo el estudio de la duración como parte de la vigilancia pasiva.

5. Efectividad de la vacuna LC16M8 utilizando el diseño negativo de prueba: un estudio observacional, prospectivo y basado en las instalaciones de salud, después del TND, se llevará a cabo en cada sitio participante para evaluar la efectividad de la vacunación utilizando la vacuna LC16M8. En el estudio TND, los casos y los controles buscan servicios para las pruebas y gestión de diagnóstico de MPOX debido a enfermedades similares a MPOX, los casos son aquellos que dan positivo para MPOX utilizando RT-PCR y los controles de las pruebas negativas. Como tal, el sesgo introducido por las diferencias de búsqueda de atención médica se controla mediante la implementación del estudio de TND para la evaluación de efectividad de la vacuna (VE) por la gravedad de la enfermedad.

6. Consideraciones estadísticas

   1. Tamaño de muestra

      • Tamaño de la muestra para la evaluación VE: la efectividad de la vacuna se estimará utilizando casos y controles ensamblados en función de la inclusión específica/exclusión y criterios de correspondencia. Los procedimientos de correspondencia detallados se describirán en el Plan de Análisis Estadístico (SAP). Suponiendo una efectividad de la vacuna del 70%, 20% de precisión, 30% de cobertura de vacunas entre los controles, la tasa de respuesta del 80% y una relación de caso a control de hasta 1: 4, se requerirá un total de 1.990 participantes (398 casos y 1.592 controles) para estimar VE.
      • Tamaño de la muestra para la evaluación de seguridad: suponiendo que al menos un evento con una frecuencia de evento de 1 por cada 3,333 se observará con IC del 95%, el tamaño de muestra requerido para el CEM estará estratificado por 10,000 por grupo de edad.

   2. Análisis estadístico: para el análisis estadístico, habrá dos conjuntos de datos: conjunto de datos de seguridad que se utilizarán para el análisis del conjunto de datos de seguridad y vigilancia que se utilizará para el análisis de la efectividad de la vacuna. Los detalles de las consideraciones estadísticas para cada uno de los puntos finales se abordarán en el SAP dedicado. Esta sección presenta el resumen de alto nivel de las consideraciones de análisis.

      • Análisis de datos de seguridad: El análisis de SAE y AISI incluirá datos para todos los participantes. Se describirán las tasas de participación a lo largo del tiempo. Se resumirán las características demográficas. Además, el análisis descriptivo se realizará en subgrupos de diferentes estratos de edad. Se recopilará información sobre las características basales y las posibles covariables, como: el historial médico y los medicamentos concomitantes.

   Los análisis observados a esperado se realizarán para los SAE y AISIS con una ventana de riesgo desconocida. Las incidencias observadas para AISIS se compararán con las tasas de fondo de las fuentes más apropiadas, incluidas las tasas de fondo nacionales de buena calidad, se utilizarán si están disponibles. Los análisis de sensibilidad se realizarán si se consideran apropiados. La tasa esperada será la edad y el sexo estratificado, y se calculará la relación de incidencia estandarizada (SIR). Además, la frecuencia y proporción de participantes con al menos un SAE o AESI se calculará en general, por tipo de evento y por el tiempo desde la recepción de la vacuna MPOX, en días. Para cada tipo de evento, se calculará la duración (en los días), y se informará su media/mediana y la desviación estándar/rango, así como cualquier secuela. Se calculará y trazará una incidencia acumulada para visualizar las tendencias e identificar patrones inconsistentes/inesperados. Para ASIS agudo con una ventana de riesgo conocida, se considerará un análisis de intervalo de riesgo autocontrolado siempre que la ventana de riesgo para el evento adverso de interés esté dentro de los 42 días, para permitir suficiente tiempo para el período de control. Para las proporciones, los intervalos de confianza del 95% se calcularán utilizando un método exacto. Para cada tipo de evento y gravedad, se calculará la duración (en los días), y se informará su desviación/rango media/mediana y estándar.

   • Análisis de la efectividad de la vacuna: la evaluación negativa de prueba primaria definirá los casos ya que los que dan positivo por RT-PCR para MPOX en la inscripción, y los controles se seleccionarán para su inclusión entre los que fueron RT-PCR negativos al inscripción. Para ajustar el sesgo potencial relacionado con la selección de controles, se realizarán evaluaciones negativas de prueba adicionales, incluidas las pruebas (en la inscripción y a las tres semanas de seguimiento) de aquellos sin lesión cutánea en la presentación. Además, los controles negativos de prueba vacunados y no vacunados se compararán para la incidencia de infecciones dirigidas no vacunas, como la varicela. Los detalles de estos análisis se presentarán en el SAP. La selección de casos y controles de prueba negativos para todos los análisis de diseño de prueba serán llevados a cabo por un individuo que no tendrá acceso a información sobre el estado LC16M8 de estas personas.

   Para el análisis de punto final primario (VE contra MPOX confirmado por RT-PCR), utilizaremos un análisis de regresión logística multivariable condicional para ajustar las variables de confusión. Zona de salud, edad, sexo, fecha calendario de pruebas, gravedad de MPOX en la presentación, el índice de comorbilidad de Charlson y el historial de vacunación o enfermedad de la viruela, y otros, según corresponda, se considerarán como factores de confusión, las estimaciones finales se calcularán utilizando la relación de probabilidades ajustada (AOR) para obtener la siguiente fórmula: VE = (1-AOR) × 100%. La imputación de los valores faltantes en los datos se considerará en función del nivel de datos faltantes y la distribución de los datos. Los procedimientos para la imputación se describirán en el SAP. Cuantificaremos y mediremos la precisión de cualquier modificación o confusión del efecto, incluida la estimación VE por subgrupo. Si existe una modificación del efecto, VE y CIS se informarán para cada subgrupo por separado. Los odds ratios se estimarán mediante la exponencia del coeficiente para la vacunación en los modelos, y los errores estándar para estos coeficientes se utilizarán para calcular los valores p de 2 lados e intervalos de confianza del 95% para los OR para TND. VE para el punto final primario se calculará por separado para un estado de vacunación diferente, vacunación completa, vacunación incompleta y no vacunado. Evaluaremos la bondad del ajuste, la identificación de valores atípicos y la presencia de múltiples co-linealidad.

   Usando la puntuación de propensión, calcularemos la probabilidad inversa de recibir la ponderación de la vacuna LC16M8 MPOX. El puntaje de propensión se estimará utilizando el enfoque de modelos de regresión de impulso generalizado (GBM) basado en la edad, el sexo, la fecha del calendario de las pruebas, la gravedad de MPOX en la presentación, el índice de comorbilidad de Charlson e antecedentes de vacunación o enfermedad de viruela. Realizaremos el análisis de regresión logística ponderada utilizando la ponderación de probabilidad inversa para estimar VE y su intervalo de confianza del 95%.

7. Gestión de datos: la gestión de datos será coordinada por INRB y será compatible con IVI utilizando bases de datos validadas (ejemplo, REDCAP). Todos los datos generados durante la realización del estudio se ingresarán en el Formulario de Informe de Caso de Papel (CRF) y se transcribirán en los respectivos Formularios de Informe de Caso Electrónico (ECRF) o se ingresarán directamente en el ECRF para cada participante inscrito en el estudio.

El personal del estudio extraerá todos los datos recopilados en documentos de origen y libros de trabajo para la informatización en el ECRF cuando sea necesario. Los datos se ingresarán en computadoras en un área dedicada ubicada utilizando programas de entrada de datos especialmente creados para el estudio. Todos los programas incorporarán la identificación de los errores de perforación clave, el rango y las verificaciones de consistencia con la entrada de datos. Este sistema de gestión de datos proporcionará informes de error e informes de resumen para cada actividad. El sistema de gestión de la base de datos se guiará por los principios que rigen la investigación biomédica que involucra a sujetos humanos, la Declaración de Helsinki y una buena práctica clínica (PCG). Asegurará la confidencialidad de los participantes al no permitir a los usuarios vincular los nombres con el historial de eventos médicos de los participantes del estudio. El acceso a la base de datos electrónica y los datos impresos se limitarán solo al personal de estudio autorizado. Los datos se respaldarán automáticamente sistemáticamente en el sitio de estudio o IVI o servidor representativo. Además, el software proporcionará una pista de auditoría de todos los cambios secuenciales realizados. La seguridad de los datos se aumentará mediante escaneo automático de virus informáticos al inicio de la sesión de entrada y administración de datos de datos, y protección de contraseñas para acceder al software de gestión de datos y datos. La entrada y la limpieza de datos se realizarán en los sitios. La limpieza final de datos, la congelación de datos y el análisis de datos serán realizados por IVI o socios de implementación designados. Todos los documentos de datos, incluidos los documentos de sistemas, formularios, salidas de errores y resoluciones, se mantendrán en un archivador bloqueado para referencia futura. Se tomarán medidas necesarias para que las formas estén protegidas de peligros como la podredumbre, los insectos y el robo. Dado que una base de datos podría dañarse o perderse de muchas maneras, los archivos de copia de seguridad se mantendrán y las copias de seguridad se realizarán regularmente en dispositivos de almacenamiento externos. Se mantendrán varias copias de seguridad de al menos las últimas tres generaciones (una actualización en la base de datos crea una nueva generación de la base de datos) de la base de datos ya que los errores que se encuentran en un conjunto de datos reciente pueden requerir revisar una copia anterior de la misma. Una copia de copia de seguridad se mantendrá en una ubicación geográficamente separada. Los registros de cada copia de seguridad se mantendrán en un libro de registro que contenga el nombre de la base de datos, el nombre de la persona que realizó la copia de seguridad, la fecha de copia de seguridad, el nombre de los medios y la ubicación de los medios.