Az LC16M8 MPOX oltás hatékonyságának és biztonságának értékelése a Kongói Demokratikus Köztársaságban (Kongói Demokratikus Köztársaság) (MPX-001)

1. Közösségi elkötelezettség: A közösségi mozgósítást a vakcinázás előléptetésére szolgáló nemzeti kommunikációs terv szerint hajtják végre. A tanulmányi alkalmazottak vallási vezetőkkel, egészségügyi szakemberekkel, falvak vezetőivel és a legfontosabb véleményvezetőkkel fognak kapcsolatba lépni, hogy megosszák az MPOX -betegség megfigyeléséről, a vakcina rendelkezésre állásáról és a vakcinázásról. Ezenkívül a rendelkezésre álló MPOX tesztelési és kezelési létesítményekről szóló részletes információkat, amelyeket a közösségnek meg kell látogatnia, ha bármelyik személynek az MPOX -szal összhangban van, vagy a vakcinázást követő nemkívánatos eseményeket fejleszti ki. Különös hangsúlyt fektetünk a közösségi üzenetküldésben, hogy ösztönözze az összes MPOX-kompatibilis tünetekkel küzdő személyeket, függetlenül a betegség súlyosságától és az oltási státustól, hogy azonnali tesztelést és gondozást kérjen.

2. Fokozott egészségügyi létesítmény-alapú MPOX-betegség-megfigyelés: Az egészségügyi intézmény-alapú és továbbfejlesztett MPOX megfigyelést az MPOX esetek rögzítésére hajtják végre az oltási vízgyűjtő területen. A tanulmányt a Kongói Demokratikus Köztársaság kormánya két vagy több egészségügyi zónában fogják végezni.

   A tanulmányi vízgyűjtő területen belüli egészségügyi létesítmények MPOX tesztelő berendezésekkel és kellékekkel lesznek felszerelve, és a vizsgálati személyzet átfogó képzést kap az MPOX esetvizsgálatához, a mintagyűjtéshez és a menedzsmenthez. A már létező laboratóriumokat a projekt támogatja az RT-PCR tesztek elvégzésére, és a minták egy részhalmazát a Kinshasa-i INRB központban található referencia mikrobiológiai laboratóriumba szállítják.

   A Sentinel megfigyelő egészségügyi intézményben, amelynek gyanús vagy valószínű MPOX -jával mutatnak be egy Sentinel megfigyelő egészségügyi intézményt, felkerülnek a beiratkozás céljából. A bőr elváltozásokkal járó betegek számára a bőr tamárát összegyűjtik az összes gyanús/valószínű MPOX esetből az RT-PCR alkalmazásával történő teszteléshez. A bőr sérülésekkel járó betegek közül száz beteget egymást követően felkérnek, hogy biztosítsák az Oro-Paryngealis tamponot és a nyálot, hogy felmérjék más minták diagnosztikai pontosságát a bőrmintahoz képest. A bőr elváltozások nélkül jelenlévő betegek esetében oro-szilikális tampon kerül sor. Minden gyanúsított esetet elérhetőségre kérnek (telefonszám és/vagy a lakóhely leírása). 3 hét után a tanulmányi személyzet telefonos és/vagy személyes látogatás útján próbál kapcsolatba lépni minden olyan gyanúsított esetben, amely az RT-PCR-nél negatívan tesztelte a beiratkozást, hogy felmérje, hogy az egyén további tüneteket és jeleket tapasztalt-e a tüneti MPOX-nak, különös tekintettel a bőrkárosodások kialakulására. A vizsgálati munkatársak arra törekszenek, hogy az eredetileg teszt-negatív betegekből bőr- vagy oropharyngealis tamponokat gyűjtsenek, akik beszámoltak arról, hogy további tüneteket tapasztaltak a tüneti MPOX-szal összhangban a beiratkozás utáni háromhetes időszakban, és ezeket a mintákat RT-PCR segítségével teszteljék.

   • Laboratóriumi eljárás: Valós idejű polimeráz láncreakció (RT-PCR) az MPXV jelenlétére az MPOX-ra utaló bőrkárosodásokkal járó összes betegnél, az MPOX laboratóriumi megerősítésére és diagnosztizálására. A bőr elváltozások nélküli betegek esetében az Oro-Paryngeal-tampon RT-PCR alkalmazásával teszteljük. Az MPXV kimutatására szolgáló RT-PCR protokollokat a gyártó utasításainak megfelelően hajtják végre, összhangban a WHO által az MPXV kimutatására vonatkozó iránymutatásokkal.
   • A minta típusa, gyűjtése, szállítás és tárolás: A bőrkárosodás anyagát magában foglalja a lézió felületének és/vagy a váladékkéregnek, vagy a léziós kéregnek. A sérüléseket erőteljesen fogják megcsinálni, hogy biztosítsák a megfelelő vírusos DNS összegyűjtését. A tamponokat vagy szárított csövekben szárazra szállítják, vagy vírusos transzport közegekbe (VTM) kerülnek. Ha lehetséges, a két lézióból származó mintákat egyetlen csőben kell összegyűjteni, lehetőleg a test különböző helyeiről. Azoknál a betegeknél, akiknél nincs bőrkárosodások a bemutató során, oro-szilikingi tamponokat szednek. A mintákat 2-8 ° C-on tárolják, ha 72 órán belül feldolgozzák. A referencia laboratóriumokba szállított mintákat -20 ° C -on vagy annál alacsonyabban tárolják. A hosszabb távú tárolás (> 60 nap) -70 ° C -on lesz. Az összes szállított mintának megfelelő hármas csomagolással, címkézéssel és dokumentációval kell rendelkeznie.

3. Vakcináció LC16M8 oltással: Mivel a tanulmány célja a valós vakcinák hatékonyságának előállítása azáltal, hogy kihasználja a DRC nemzeti MPOX oltási stratégiáját, a vakcinázást 2-3 kiválasztott egészségügyi zónában/területen hajtják végre, amelyek megfelelnek a HOTSPOT kritériumainak, amelyet a DRC vakcinázási stratégiája határozott meg a célzott vakcinák szállításához.

   Az egészségügyi zónák/terület kiválasztását a tanulmányhoz, ahol az LC16M8 -at várhatóan mindenki számára kínálják, vagy annál idősebbek, a legújabb MPOX epidemiológiai adatok, az operatív megvalósíthatóság és a meglévő kutatási infrastruktúra alapján határozzák meg, szorosan konzultálva a Kongói Demokratikus Köztársasággal, az Institut National De Santé Publique -vel (Insp) és a helyi érdekeltekkel. A DRC-ben több tartományban folyamatban lévő MPOX kitörések miatt a nyomozók biztosítják, hogy elegendő adagot kell kiosztani és a kiválasztott egészségügyi zónákra/területekre szállítják, hogy elérjék a vizsgálathoz szükséges minimális lefedettséget (azaz 30% -os lefedettséget). A vakcinázási stratégia részleteit a helyi közegészségügyi hatóságokkal való szoros együttműködésben határozzák meg.

   a. Vakcinációs információk regisztrációja: Mivel az MPOX vakcinát kínálják a KDK nemzeti MPOX oltási stratégiájának részeként, a rutin közegészségügyi immunizálási program szerint végrehajtják a vakcinázáshoz szükséges hozzájárulási/hozzájárulási eljárást. A vakcinázási helyek/központok a rutin gyakorlat szerint az MPOX vakcinázási nyilvántartást is gyűjtik, és oltási kártyát adnak, valamint részletes utasításokat, hogyan lehet biztonságosan megtartani a jövőbeni referencia céljából.

   A rutin immunizálási gyakorlatok mellett minden olyan személyt, aki az LC16M8 oltást kapja a kiválasztott egészségügyi zónákban/területeken, felkérik a biometrikus információk (azaz az IRIS szkenner) megadására. A tanulmányi munkatársak a biometrikus adatok gyűjtése előtt tájékozott hozzájárulást/hozzájárulást gyűjtenek a vakcináktól. Az összegyűjtött biometrikus információkat, valamint az MPOX immunizációs rekordokat egy dedikált adatbázisba (például RedCAP platformon) regisztrálják, amelyet az INRB vezet. Ha az oltások elutasítják, hogy bármilyen biometrikus információt nyújtsanak a tanulmányi célra, csak papíralapú immunizációs nyilvántartást gyűjtenek a rutin gyakorlat szerint.

   Azok számára, akik beleegyeztek, hogy biometrikus információkat szolgáltatnak, a vakcinázási nyilvántartásokat egyesítik a megadott biometrikus információkkal. A papíralapú regisztrációhoz elektronikus vakcinázási adatbázisba (azaz az INRB által kezelt REDCAP platform) beírják. A vakcinázási adatbázis tartalmazza a legfontosabb személyes azonosítókat, amelyeket egy elektronikus "elemző eszközben" fognak használni, például a Nemzetközi Vaccina Intézet (IVI) által kifejlesztett házon belüli szoftvert, amely képes az egyén szociodemográfiai adatainak összekapcsolására az oltási nyilvántartási adatbázishoz. A biometrikus információkat és/vagy az elektronikus vakcinázási adatbázisban az „elemző eszköz” felhasználható az MPOX vakcinázási előzményeinek megfelelő azonosítására a teszt-negatív esettanulmány-vizsgálatba beiratkozók számára, hogy lehetővé tegyék a VE becslések kiszámítását

4. Biztonsági megfigyelés az LC16M8 oltással történő immunizálás után: Az LC16M8 oltást kapó összes résztvevőt a DRC nemzeti vakcinázási stratégiájának megfelelően megfigyeljük az első 30 percben. Az oltás során beadott LC16M8 vakcinák biztonságának monitorozását az alábbiakkal kell megvizsgálni:

   1. Egy kohort eseményfigyelés (CEM), egy megfigyelő prospektív kohorsz -tanulmány: A beiratkozási/vakcinázási látogatáskor a résztvevőket egymást követően meghívják, hogy beiratkozzanak a biztonsági részhalmazba, amíg a 10 000 minta méretét nem sikerült elérni. A beiratkozás célja, hogy a különböző korcsoportokból származó arányos számú résztvevőt, beleértve 1-5 évet, 6-12 évet és 13-17 évet, mindkét nem képviselésével. A beiratkozott oltókat telefonhívások/otthoni látogatások/egészségügyi intézményi látogatásokon keresztül aktívan követik a SAES és az AESS értékelése során, heti időközönként az első hónapban, majd havi időközönként a vakcinázást követő 12 hétig. A vakcinázóknak/szülőknek/gyámoknak javasoljuk, hogy térjenek vissza a Sentinel Egészségügyi Intézetbe, ha bármikor súlyos esemény történik. Az összes nemkívánatos eseményt, beleértve az AESS -t és az SAE -t, a WHO protokoll meglévő eszközeiből adaptálva CRF -ekkel kerülnek ki. Az összes SAE -t és AESS -t a rokonság, a komolyság, a várhatóság és az eredmény szempontjából értékelik.

      A résztvevőknek joguk van bármikor és bármilyen okból kilépni a tanulmányból. A visszavont résztvevőket a résztvevők toborzásának befejezése után nem cserélik le. A visszavont résztvevőktől gyűjtött adatokat tanulmányi célokra használják fel. A résztvevőt elveszett nyomon követésnek tekintik, miután három dokumentált sikertelen kísérlet történt a résztvevővel telefonon/otthoni látogatáson keresztül. A nyomon követés során elveszített résztvevőket a beiratkozás befejezése után nem cserélik ki.

   2. Passzív megfigyelést a Sentinel megfigyelő helyszíneken: A passzív AEFI -megfigyelést a vízgyűjtő területén a kijelölt egészségügyi létesítményeknél végzik. Ezért a SAES & AESI-vel kapcsolatos adatokat egészségügyi intézményi nyilvántartások révén vagy az események (ek) önként jelentése révén gyűjtik az oltások/szülők vagy gyámok (önmagukban bejelentett adatok) és az egészségügyi dolgozók. Ezekben a létesítményekben az orvosi nyilvántartást rendszeresen felülvizsgálják az esetleges súlyos káros események vagy a vakcinázáshoz kapcsolódó AEES kimutatása érdekében, ideértve az okozati összefüggés, a rokonság, a komolyság és az oltással kapcsolatos időbeli kapcsolat ítéletét. A potenciális SAES -t és az AESI -t egy képzett egészségügyi szakember dedikált formában rögzíti. A vakcinázási adatok a passzív megfigyelési adatokhoz kapcsolódnak, ugyanazon adatbázis/elemző eszköz felhasználásával, amelyet az oltás megállapításához használtak a VE tanulmányban.

   A női tanulmányok résztvevőit a gyermekkori életkorban arra utasítják, hogy jelentsék a vizsgálati személyzetet minden olyan terhességi ügynek, amely a vakcina kézhezvételét követő három hónapon belül következik be. Azok a terhes nőket, akik véletlenül ki vannak téve az LC16M8 oltásnak, és azokat a nőket, akik a oltástól számított 3 hónapon belül terhessé válnak, háromhavonta kerülnek a szülésig vagy a terhesség végéig. Az újszülött és az anyai eredményeket az egészségügyi intézmény nyilvántartása alapján rögzítik. Maga a terhességet nem tekintik AEFI -nek, de a terhesség alatti szövődményeket AEFI -nek kell tekinteni, és egyes esetekben súlyos AEFI -nek tekinthetők. A spontán abortuszokat, a megsemmisített petesejteket, a magzati halált, a halálos szülés, az orvosi indokok és veleszületett rendellenességek választható megszüntetését a csecsemőben mindig súlyos AEFI -nek tekintik, és az információkat megfelelő, súlyos AEFI forma segítségével kell megadni.

   A SAE -t és az AESIS -t aktívan figyelik a biztonsági kohorsz immunizálása utáni 12 héten és a tanulmányi időtartam alatt a passzív megfigyelés részeként.

5. Az LC16M8 vakcinák hatékonysága a teszt-negatív tervezés felhasználásával: Megfigyelő, prospektív, egészségügyi intézmény-alapú tanulmányt a TND-t követve minden részt vevő helyen elvégezzük az oltás hatékonyságának felmérése érdekében az LC16M8 oltással. A TND tanulmányban az esetek és a kontrollok egyaránt keresnek szolgáltatásokat az MPOX diagnosztikai tesztelésre és kezelésére az MPOX-szerű betegségek miatt-az esetek, amelyek az MPOX számára pozitív tesztek az RT-PCR segítségével, és a kontrollokat a negatív teszteknél. Mint ilyen, az egészségügyi kereső különbségek által bevezetett elfogultságot a TND vizsgálat végrehajtásával szabályozzák a vakcinák hatékonyságának (VE) értékelése érdekében a betegség súlyosságával.

6. Statisztikai megfontolások

   1. Minta mérete

      • A VE értékelés mintájának mintája: A vakcinák hatékonyságát a specifikus befogadás/kizárás és az egyeztetési kritériumok alapján összeállított esetek és kontrollok felhasználásával kell becsülni. A részletes illesztési eljárásokat a statisztikai elemzési terv (SAP) ismerteti. Feltételezve, hogy a kontrollok között 70%, 20% -os pontosság, 30% -os oltás-lefedettség, 80% -os válaszarány és az eset-ellenőrzés aránya 1: 4, összesen 1 990 résztvevő (398 eset és 1 592 kontroll).
      • A biztonsági értékelés mintájának mintája: Feltételezve, hogy legalább egy olyan eseményt, amelynek eseményfrekvenciája 1 /3333, megfigyelhető 95% CI -vel, a CEM szükséges minta mérete 10 000 korosztályonként lesz rétegezve.

   2. Statisztikai elemzés: A statisztikai elemzéshez két adatkészlet lesz: biztonsági adatkészlet, amelyet a biztonsági és megfigyelési adatkészlet elemzésére használnak, amelyet a vakcina hatékonyságának elemzésére használnak. Az egyes végpontok statisztikai megfontolásainak részleteit a dedikált SAP foglalkozik. Ez a szakasz bemutatja az elemzési szempontok magas szintű összefoglalóját.

      • A biztonsági adatok elemzése: A SAES és az AESIS elemzése minden résztvevőre vonatkozó adatokat tartalmaz. A részvételi arányt az idő múlásával leírjuk. A demográfiai jellemzőket összefoglaljuk. Ezenkívül leíró elemzést végeznek a különböző életkorrétegek alcsoportjain. Információkat a kiindulási jellemzőkről és a potenciális kovariátorokról, például: kórtörténet és egyidejű gyógyszerek összegyűjtésre kerülnek.

   A megfigyelt várt elemzéseket a SAE-k és az AESS esetében ismeretlen kockázati ablakkal végezzük. Az AESIS megfigyelt előfordulási gyakoriságát összehasonlítják a legmegfelelőbb források háttér -arányaival, ideértve a jó minőségű nemzeti háttér -kamatlábakat is, ha rendelkezésre állnak. Az érzékenységi elemzéseket megfelelőnek tekintik. A várható arány az életkor és a nemi rétegzés, és a szabványosított incidencia arányt (SIR) kiszámítják. Ezenkívül legalább egy SAE vagy AESI -vel rendelkező résztvevők gyakoriságát és arányát összességében, eseménytípusonként és az MPOX oltás kézhezvétele óta, napokban kiszámítják. Minden eseménytípusra kiszámítják az időtartamot (napokban), és azok átlagos/medián és standard eltérése/tartományuk, valamint bármilyen következménye. A kumulatív előfordulást kiszámítják és ábrázolják a trendek megjelenítésére és az inkonzisztens/váratlan minták azonosítására. Az ismert kockázati ablakkal rendelkező akut AESE-k esetében az önkontrollált kockázati intervallum-elemzést figyelembe veszik, feltéve, hogy a kamat káros eseményének kockázati ablaka 42 napon belül van, hogy elegendő időt biztosítson a kontroll időszakra. Az arányok esetében a 95% -os konfidencia -intervallumot pontos módszerrel számolják. Az események és a súlyosság minden típusa esetében kiszámítják az időtartamot (napokban), és azok átlag/mediánja és standard eltérése/tartománya jelentkezik.

   • A vakcinák hatékonyságának elemzése: Az elsődleges teszt-negatív értékelés olyan eseteket határoz meg, mint azok, akik az RT-PCR-rel pozitív tesztet tesztelnek az MPOX-ra a beiratkozáskor, és a kontrollokat választják be az RT-PCR-negatív beiratkozáskor. A kontrollok kiválasztásával kapcsolatos lehetséges torzításokhoz való alkalmazkodáshoz további teszt negatív értékeléseket végeznek, ideértve a tesztelés (a beiratkozáskor és a három hét utáni nyomonkövetéssel) történő alkalmazást is. Ezenkívül a vakcinázott és oltott teszt negatív kontrollokat összehasonlítják a nem oltáscélú célzott fertőzések, például a varicella előfordulása szempontjából. Ezen elemzések részleteit az SAP mutatja be. Az esetek és a teszt-negatív kontrollok kiválasztását az összes teszt-tervezési elemzéshez egy olyan személy végzi, aki nem fér hozzá az ezen egyének LC16M8 állapotáról.

   Az elsődleges végpont-elemzéshez (VE az RT-PCR megerősített MPOX ellen) a feltételes multivariable logisztikus regressziós analízist fogjuk használni a változók összetévesztésére. Egészségügyi zóna, életkor, nem, naptári tesztelés dátuma, MPOX súlyosság a bemutatóban, a Charlson Comorbidity Index, valamint a himlővakcináció vagy a betegség története, és másoknak megfelelőnek tekintik a végső VE-becsléseket a kiigazított esélyarány (AOR) kiszámításra a következő képlet felhasználásával: VE = (1-AOR) × 100%. Az adatokban a hiányzó értékek imputálását a hiányzó adatok szintje és az adatok eloszlása alapján veszik figyelembe. A beszámítás eljárásait az SAP ismerteti. Az összes hatás módosításának vagy összetévesztésének pontosságát számszerűsítjük és megmérjük, beleértve az alcsoport szerinti VE becslést is. Ha létezik az effektus módosítása, akkor a VE és a CIS -t külön -külön jelentik. Az esélyarányokat a modellekben való oltás koefficiensének kitettségével becsüljük meg, és ezeknek az együtthatóknak a standard hibáit használják a 2 oldalas P-értékek és 95% -os konfidencia-intervallum kiszámításához az OR-k számára a TND-hez. Az elsődleges végpontot külön -külön kiszámítják a különböző vakcinázási állapot, a teljes oltás, a hiányos oltás és az oltás szempontjából. Értékeljük az illeszkedés jóságát, a kiugrói azonosítását és a többszörös együttvonalak jelenlétét.

   A hajlandósági pontszám felhasználásával kiszámoljuk az LC16M8 MPOX oltás súlyozásának inverz valószínűségét. A hajlandósági pontszámot az általánosított Boosted Regression Models (GBM) megközelítéssel becsüljük meg, életkor, nem, naptári tesztelés dátuma, MPOX súlyosságának a bemutatáson, a Charlson Comorbidity Index és a himlő oltás vagy betegség története alapján. A súlyozott logisztikus regressziós elemzést inverz valószínűség súlyozásával végezzük a VE becsléséhez és annak 95% -os konfidencia -intervallumához.

7. Adatkezelés: Az adatkezelést az INRB koordinálja, és az IVI támogatja a validált adatbázisok (példa, RedCap) felhasználásával. A tanulmány magatartása során előállított összes adatot beírják a papír esettanulmányi jelentési űrlapjába (CRF), és átírják a megfelelő elektronikus esettanulmányi űrlapokon (ECRF), vagy közvetlenül beírják az ECRF -be a tanulmányba beiratkozott résztvevők számára.

A vizsgálati személyzet minden forrásdokumentumban és munkafüzetben összegyűjtött adatot kivonja az ECRF -be a számítógépesítéshez, ha szükséges. Az adatokat egy dedikált területen, a speciálisan a tanulmányhoz létrehozott adatbeviteli programok felhasználásával, az adatokhoz adják meg. Az összes program magában foglalja a kulcs lyukasztási hibáinak, tartományának és konzisztencia -ellenőrzésének azonosítását az adatbevitelben. Ez az adatkezelő rendszer hibajelentéseket és összefoglaló jelentéseket fog nyújtani az egyes tevékenységekhez. Az adatbázis -kezelési rendszert azok az alapelvek, amelyek az emberi alanyok bevonásával foglalkozó orvosbiológiai kutatást, a Helsinki nyilatkozatot és a jó klinikai gyakorlatot (GCP) irányítják. Biztosítja a résztvevők titoktartását azáltal, hogy nem engedi meg a felhasználóknak, hogy a neveket összekapcsolják a tanulmányi résztvevők orvosi eseményeivel. Az elektronikus adatbázishoz és a nyomtatott példányhoz való hozzáférés csak az engedélyezett tanulmányi személyzetre korlátozódik. Az adatok automatikusan szisztematikusan biztonsági másolatot készítenek a vizsgálati helyről vagy az IVI -re vagy a reprezentatív szerverre. Ezenkívül a szoftver az összes elvégzett egymást követő változás ellenőrzési nyomvonalát biztosítja. Az adatbiztonságot az adatbejegyzés és az adatkezelési munkamenet indításakor automatikus számítógépes vírus szkennelés, valamint a jelszavak védelme az adatokhoz és az adatkezelő szoftverekhez való hozzáféréshez. Az adatbevitelt és a tisztítást a helyszíneken végzik. A végleges adattisztítást, az adatfagyasztást és az adatelemzést az IVI vagy a kijelölt végrehajtó partnerek végzik. Az összes adatdokumentumot, beleértve a rendszerdokumentumokat, az űrlapokat, a hibakimeneteket és a felbontásokat, egy lezárt fájlszekrényben tartják a későbbi referencia céljából. A szükséges intézkedéseket úgy kell megtenni, hogy a formákat védjék a veszélyektől, például a rothadástól, a rovaroktól és a lopástól. Mivel az adatbázis sokféle módon megsérülhet vagy elveszhet, a biztonsági mentési fájlokat megtartják, és a biztonsági mentéseket rendszeresen készítik a külső tárolóeszközökre. Az adatbázis új, legalább az utóbbi három generációból (az adatbázisban történő frissítés létrehozza az adatbázisban történő frissítést), mivel a legfrissebb adatkészletben talált hibákra szükség lehet egy korábbi példány felülvizsgálatára. Az egyik biztonsági másolatot földrajzilag különálló helyen tartják. Minden biztonsági másolat naplóit egy naplóban kell tartani, amely tartalmazza az adatbázis nevét, annak a személynek a nevét, aki készítette a biztonsági másolatot, a biztonsági mentési dátumot, a média nevét és a média helyét.