Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af LC16M8 MPOX -vaccine i Den Demokratiske Republik Congo (DRC) (MPX-001)

1. Fællesskabets engagement: Mobiliseringen af samfundet udføres i henhold til den nationale kommunikationsplan for vaccinationsfremme. Undersøgelsesmedarbejdere vil engagere sig i religiøse ledere, medicinske fagfolk, landsbyer og centrale opinionsledere til at dele information om MPOX -sygdomsovervågning, tilgængeligheden af vaccinen og vaccinationen. Derudover vil detaljerede oplysninger om de tilgængelige MPOX -test- og behandlingsfaciliteter, som samfundet har brug for, hvis nogen udvikler symptomer, der er i overensstemmelse med MPox eller udvikler bivirkninger efter vaccination, i samfundets engagementaktiviteter. Der vil blive lagt særlig vægt i samfundets meddelelser for at tilskynde til alle individer med MPOX-kompatible symptomer uanset sygdomsgrad og vaccinationsstatus-for hurtigt at søge test og pleje.

2. Forbedret sundhedsfacilitetsbaseret MPOX-sygdomsovervågning: Sundhedsfacilitetsbaseret og forbedret MPOX-overvågning vil blive implementeret for at registrere MPOX-sager inden for vaccinationsområdet. Undersøgelsen vil blive udført i 2 eller flere sundhedszoner, der er identificeret som hot spots af DRC -regeringen.

   Sundhedsfaciliteterne inden for undersøgelsesområdet er udstyret med MPOX -testudstyr og forsyninger, og undersøgelsespersonalet vil modtage omfattende uddannelse til MPOX -sagsundersøgelse, prøveopsamling og styring. Pre-eksisterende laboratorier vil blive støttet af projektet til at udføre RT-PCR-tests, og en undergruppe af prøver sendes til referencemikrobiologilaboratoriet i INRB-hovedkvarteret i Kinshasa for kvalitetskontrol.

   Patienter, der præsenterer på en Sentinel -overvågning af sundhedsfaciliteten med mistænkt eller sandsynlig MPOX, vil blive kontaktet til tilmelding. For patienter, der præsenterer med hudlæsioner, indsamles en pind af huden fra alle mistænkte/sandsynlige MPOX-tilfælde til testning ved hjælp af RT-PCR. Ud af de patienter, der præsenterer med hudlæsioner, inviteres hundrede patienter fortløbende til at tilvejebringe oro-pharyngeal pind og spyt for at vurdere den diagnostiske nøjagtighed af andre prøver sammenlignet med hudpind. For patienter, der præsenterer uden hudlæsioner, vil oro-pharyngeal pind blive taget. Hver mistænkt sag vil blive bedt om kontaktoplysninger (telefonnummer og/eller beskrivelse af opholdssted). Efter 3 uger vil studiepersonalet forsøge at kontakte telefonisk og/eller personligt besøg, hver mistænkt sag, der testede negativt med RT-PCR ved tilmelding for at vurdere, om individet oplevede yderligere symptomer og tegn, der var i overensstemmelse med symptomatisk MPOX, især udviklingen af hudlæsioner. Undersøgelsespersonalet vil forsøge at indsamle hud eller oropharyngeal pinde fra oprindeligt test-negative patienter, der rapporterede at have oplevet yderligere symptomer, der var i overensstemmelse med symptomatisk MPOX i løbet af den tre ugers periode efter tilmelding og at teste disse prøver af RT-PCR.

   • Laboratorieprocedure: Polymerasekædereaktion i realtid (RT-PCR) til tilstedeværelsen af MPXV i hudpinde fra alle patienter, der præsenterer med hudlæsioner, der antyder MPOX, vil blive udført til laboratoriebekræftelse og diagnose af MPox. For patienter, der præsenterer uden hudlæsioner, testes oro-pharyngeal pinde ved hjælp af RT-PCR. RT-PCR-protokollerne til påvisning af MPXV udføres i henhold til producentens instruktioner i tråd med WHO's retningslinjer for påvisning af MPXV.
   • Prøvetype, opsamling, transport og opbevaring: hudlæsionsmateriale inkluderer vatpinde af læsionsoverflade og/eller ekssudat eller læsionskorpe. Læsioner vil blive swabbed kraftigt for at sikre, at der opsamles tilstrækkelig viralt DNA. Pinde vil enten blive transporteret tørt i afdækkede rør eller placeret i virale transportmedier (VTM). Når det er muligt, skal prøver fra to læsioner opsamles i et enkelt rør, fortrinsvis fra forskellige steder på kroppen. For patienter uden hudlæsioner ved præsentation vil oro-pharyngeal pinde blive taget. Prøver opbevares ved 2-8 ° C, hvis de behandles inden for 72 timer. Prøver, der sendes til referencelaboratorier, opbevares ved -20 ° C eller lavere. Opbevaring på længere sigt (> 60 dage) vil være på -70 ° C. Alle prøver, der transporteres, skal have passende tredobbelt emballage, mærkning og dokumentation.

3. Vaccination ved anvendelse af LC16M8-vaccine: Da undersøgelsen sigter mod at generere vaccineeffektivitet i den virkelige verden ved at udnytte DRCs nationale MPOX-vaccinationsstrategi, vil vaccinationen blive udført i 2 til 3 udvalgte sundhedszoner/områder, der opfylder kriterierne for et hotspot som defineret af DRC-vaccinationsstrategien for målrettet vaccinelevering.

   Valg af sundhedszoner/område til undersøgelsen, hvor LC16M8 forventes at blive tilbudt alle et år eller ældre, vil blive bestemt på baggrund af de nyeste MPOX -epidemiologiske data, operationel gennemførlighed og eksisterende forskningsinfrastruktur i tæt konsultation med DRC MOH, Institut National de Santé Publique (INSP) og lokale indgange. På grund af igangværende MPOX-udbrud i flere provinser i DRC vil efterforskere også sikre, at der tildeles nok doser nok doser og leveres til udvalgte sundhedszoner/områder til at nå minimumsdækning, der kræves til undersøgelsen (dvs. 30% dækning). Detaljer om vaccinationsstrategien vil blive bestemt i tæt samarbejde med lokale folkesundhedsmyndigheder.

   en. Registrering af vaccinationsoplysninger: Da MPOX -vaccine tilbydes som en del af DRCs National MPOX -vaccinationsstrategi, vil samtykke/samtykkeproceduren til vaccinationen blive udført i henhold til det rutinemæssige folkesundhedsimmuniseringsprogram. Vaccinationssteder/centre indsamler også MPOX -vaccinationsregisteret pr. Rutinemæssig praksis og giver et vaccinationskort sammen med detaljerede instruktioner om, hvordan man sikkert bevarer det til fremtidig reference.

   Ud over rutinemæssig immuniseringspraksis vil hver person, der modtager LC16M8 -vaccine i udvalgte sundhedszoner/områder, blive bedt om at give biometriske oplysninger (dvs. Iris Scanner). Undersøgelsespersonale indsamler informeret samtykke/samtykke fra vaccinere inden indsamling af biometriske data. Indsamlet biometrisk information sammen med MPOX -immuniseringsregistre vil blive registreret i en dedikeret database (f.eks. RedCAP -platform), som vil blive opretholdt af INRB. I tilfælde af at vaccinere afviser at give biometriske oplysninger til undersøgelsesformålet, indsamles kun papirbaseret immuniseringsregister i henhold til rutinemæssig praksis.

   For dem, der blev enige om at give biometrisk information, vil vaccinationsregistre blive fusioneret med tilvejebragt biometrisk information. For papirbaseret register indføres det i elektronisk vaccinationsdatabase (dvs. REDCAP-platform administreret af INRB). Vaccinationsdatabasen vil omfatte vigtige personlige identifikatorer, der vil blive brugt i et elektronisk "parsing-værktøj", såsom det, der er udviklet internt af International Vaccine Institute (IVI), som er et software, der er i stand til at forbinde sociodemografiske data fra en person til en vaccine-registerdatabase. Biometrisk information og/eller "parsing-værktøj" på elektronisk vaccinationsdatabase vil blive brugt til korrekt at identificere MPOX-vaccinationshistorik for dem, der er indskrevet i den test-negative case-control-undersøgelse for at muliggøre beregning af VE-estimater

4. Sikkerhedsovervågning efter immunisering med LC16M8 -vaccine: Alle deltagere, der modtager LC16M8 -vaccinen, vil blive observeret i de første 30 minutters vaccination i henhold til DRC's nationale vaccinationsstrategi. Overvågningen af LC16M8 -vaccinens sikkerhed, der administreres under vaccination, vil blive vurderet gennem:

   1. En kohortbegivenhedsovervågning (CEM), en observationsmæssig prospektiv kohortundersøgelse: Ved tilmelding/vaccinationsbesøg vil deltagerne blive inviteret fortløbende til at blive tilmeldt sikkerhedsundersætningen, indtil prøvestørrelsen på 10.000 er opnået. Tilmeldingen sigter mod at inkludere et proportionalt antal deltagere fra forskellige aldersgrupper, herunder 1-5 år, 6-12 år og 13-17 år, med repræsentation fra begge køn. Tilmeldte vaccinere følges aktivt op gennem telefonopkald/hjemmebesøg/sundhedsfacilitetsbesøg for SAES og enese -vurdering med ugentlige intervaller i den første måned og derefter med månedlige intervaller indtil 12 uger efter vaccination. Vaccinees/forældre/værger vil blive bedt om at vende tilbage til Sentinel Health Facility, hvis der opstår en seriøs begivenhed på ethvert tidspunkt. Alle bivirkninger, herunder enese og SAE'er, vil blive vurderet ved hjælp af CRF'er tilpasset fra eksisterende værktøjer fra WHO -protokollen. Alle SAES og enese vil blive vurderet for relaterethed, alvor, forventethed og resultat.

      Deltagerne har ret til at trække sig tilbage fra undersøgelsen til enhver tid og af enhver grund. Tilbagetrukket deltagere vil ikke blive erstattet efter rekrutteringen af deltagerne er afsluttet. Data indsamlet fra tilbagetrukne deltagere vil blive brugt til undersøgelsesformål. En deltager vil blive betragtet som mistet opfølgning, efter at der er gjort tre dokumenterede mislykkede forsøg på at kontakte deltageren, telefonisk/hjemmebesøg. Deltagere, der går tabt ved opfølgning, erstattes ikke, når tilmeldingen er afsluttet.

   2. En passiv overvågning på Sentinel -overvågningssteder: Passiv AEFI -overvågning vil blive gennemført på udpegede sundhedsfaciliteter inden for afvandingsområdet. Derfor vil data om SAES & AESI blive indsamlet gennem sundhedsfacilitetsregistre eller frivilligt rapportering om begivenheder (er) af vaccinerne/forældre eller værger (selvrapporterede data) og af sundhedsarbejdere. Medicinske poster i disse faciliteter gennemgås regelmæssigt for at opdage eventuelle alvorlige bivirkninger eller enese, der er forbundet med vaccination, herunder bedømmelse af årsagssammenhæng, relaterethed, alvor og tidsmæssig forhold til vaccination. Potentielle SAES og AESI vil blive optaget i dedikerede former af en uddannet sundhedsperson. Vaccinationsdata vil blive knyttet til de passive overvågningsdata ved hjælp af den samme database/parsing -værktøj, der blev brugt til vaccinationsstigning i VE -undersøgelsen.

   Kvindelige undersøgelsesdeltagere i den fødedygtige alder vil blive bedt om at rapportere til undersøgelsespersonalet enhver graviditetssag, der opstår inden for tre måneder efter modtagelse af vaccinen. Gravide kvinder, der utilsigtet udsættes for LC16M8 -vaccinen og kvinder, der bliver gravide inden for 3 måneder efter vaccination, vil blive fulgt hver tredje måned indtil levering eller afslutningen af graviditeten. De neonatale og moderlige resultater registreres baseret på poster på sundhedsfaciliteten. Graviditet i sig selv betragtes ikke som en AEFI, men eventuelle komplikationer under graviditet skal betragtes som AEFI, og i nogle tilfælde kan det betragtes som alvorlige AEFI. Spontane aborter, ødelagt æg, føtal død, dødfødsel, en valgfri afslutning for medicinsk begrundelse og medfødte anomalier, der er rapporteret i babyen, betragtes altid som alvorlige AEFI, og informationen skal gives ved hjælp af en passende seriøs aefi -form.

   SAE og en enese overvåges aktivt over 12 uger efter immunisering i sikkerhedskohorten og gennem hele undersøgelsesvarigheden som en del af passiv overvågning.

5. LC16M8-vaccineeffektivitet ved hjælp af det test-negative design: en observationsmæssig, prospektiv, sundhedsfacilitetsbaseret undersøgelse efter TND vil blive udført på hvert deltagende sted for at vurdere effektiviteten af vaccination ved hjælp af LC16M8-vaccinen. I TND-undersøgelsen søger tilfælde og kontroller begge tjenester til MPOX-diagnostisk test og styring på grund af MPOX-lignende sygdomme-tilfældene er dem, der tester positive for MPOX ved hjælp af RT-PCR og kontrollerer dem, der tester negative. Som sådan kontrolleres den bias, der er indført af forskelle i sundhedsydelser, ved implementering af TND-undersøgelse for evaluering af vaccineeffektivitet (VE) efter sygdomsgrad.

6. Statistiske overvejelser

   1. Prøvestørrelse

      • Prøvestørrelse til VE -vurderingen: Vaccineeffektivitet estimeres ved hjælp af sager og kontroller samlet baseret på specifik inkludering/udelukkelse og matchende kriterier. Detaljerede matchende procedurer vil blive beskrevet i den statistiske analyseplan (SAP). Forudsat at en vaccineeffektivitet på 70%, 20% præcision, 30% vaccinedækning blandt kontrollerne, svarprocenten på 80% og et forhold mellem case-to-control på op til 1: 4, er det nødvendigt at estimere 1.990 deltagere (398 tilfælde og 1.592 kontroller) for at estimere VE.
      • Prøvestørrelse til sikkerhedsvurderingen: Hvis man antager, at mindst en begivenhed med en hændelsesfrekvens på 1 pr. 3.333 vil blive observeret med 95% CI, vil den krævede prøvestørrelse for CEM være 10.000 stratificeret efter aldersgruppe.

   2. Statistisk analyse: Til statistisk analyse vil der være to datasæt: sikkerhedsdatasæt, der vil blive brugt til analyse af sikkerheds- og overvågningsdatasæt, der vil blive brugt til analyse af vaccineeffektivitet. Detaljerne om de statistiske overvejelser for hvert af slutpunkterne vil blive behandlet i den dedikerede SAP. Dette afsnit præsenterer resuméet på højt niveau af analyseovervejelserne.

      • Analyse af sikkerhedsdata: Analysen af SAES og enese vil omfatte data for alle deltagere. Deltagelsesrater over tid vil blive beskrevet. Demografiske egenskaber opsummeres. Derudover udføres beskrivende analyse på undergrupper af forskellige aldersstrata. Oplysninger om baselineegenskaber og potentielle covariater såsom: medicinsk historie og samtidig medicin indsamles.

   Observerede-til-forventede analyser vil blive udført for SAES og enese med et ukendt risikovindue. De observerede hændelser for enese vil blive sammenlignet med baggrundshastigheder fra de mest passende kilder, herunder nationale baggrundsrater af god kvalitet, vil blive brugt, hvis de er tilgængelige. Følsomhedsanalyser udføres, hvis de anses for passende. Den forventede hastighed vil være alder og kønsstratificeret, og det standardiserede forekomstforhold (SIR) beregnes. Derudover beregnes hyppigheden og andelen af deltagere med mindst en SAE eller AESI generelt efter begivenhedstype og efter tid siden modtagelse af MPOX -vaccine i dage. For hver type begivenhed beregnes varigheden (i dage), og deres gennemsnitlige/median- og standardafvigelse/rækkevidde rapporteres såvel som eventuelle efterfølger. En kumulativ forekomst beregnes og er afbildet for at visualisere tendenser og identificere inkonsekvente/uventede mønstre. For akut enese med et kendt risikovindue vil en selvkontrolleret risikointervalanalyse overvejes, forudsat at risikovinduet for den bivirkning af interesse er inden for 42 dage, for at give tilstrækkelig tid til kontrolperioden. For proportioner beregnes 95% konfidensintervaller ved hjælp af en nøjagtig metode. For hver type begivenhed og sværhedsgrad beregnes varigheden (i dage), og deres gennemsnit/median- og standardafvigelse/rækkevidde rapporteres.

   • Analyse af vaccineeffektivitet: Den primære test-negative evaluering vil definere tilfælde som dem, der tester positivt med RT-PCR for MPOX ved tilmelding, og kontroller vil blive valgt til optagelse blandt dem, der var RT-PCR-negativ ved tilmelding. For at justere for potentiel bias relateret til valg af kontroller, udføres yderligere test negative evalueringer, der er baseret på test (ved tilmelding og ved tre uger opfølgning) af dem uden en hudlæsion ved præsentationen. Derudover sammenlignes vaccinerede og ikke-vaccinerede test negative kontroller for forekomsten af ikke-vaccine målrettede infektioner såsom varicella. Detaljer om disse analyser vil blive præsenteret i SAP. Valg af sager og test-negative kontroller for alle testdesignanalyser vil blive udført af en person, der ikke har adgang til information om disse individeres LC16M8-status.

   Til den primære endepunktanalyse (VE mod RT-PCR bekræftet MPOX), bruger vi betinget multivariabel logistisk regressionsanalyse til at justere for forvirrende variabler. Sundhedszone, alder, køn, kalenderdato for testning, MPOX-sværhedsgrad ved præsentationen, Charlson Comorbidity Index og historie om koppevaccination eller sygdom, og andre som relevant vil blive betragtet som konfunderere, beregnes de endelige VE-estimater ved hjælp af det justerede oddsforhold (AOR) til vaccination ved hjælp af følgende formula: VE = (1-AOR) × 100%. Imputation af manglende værdier i dataene vil blive overvejet på baggrund af niveauet for manglende data og fordelingen af dataene. Procedurerne for imputation vil blive beskrevet i SAP. Vi vil kvantificere og måle præcisionen af enhver effektændring eller forvirring, herunder til VE -estimering ved undergruppe. Hvis der findes effektmodifikation, rapporteres VE og CIS for hver undergruppe separat. Oddsforhold vil blive estimeret ved eksponentiering af koefficienten for vaccination i modellerne, og standardfejl for disse koefficienter vil blive brugt til at beregne 2-sidede P-værdier og 95% konfidensintervaller for ORS for TND. VE for det primære slutpunkt beregnes separat for forskellige vaccinationsstatus, komplet vaccination, ufuldstændig vaccination og ikke -vaccineret. Vi vil evaluere godheden af pasform, identifikation af outliers og tilstedeværelsen af multiple co-linearity.

   Ved hjælp af tilbøjelighedsresultatet beregner vi den inverse sandsynlighed for at modtage LC16M8 MPox -vaccinevægtning. Tilpasningsscore vil blive estimeret ved hjælp af de generaliserede boostede regressionsmodeller (GBM) -tilgang baseret på alder, køn, kalenderdato for testning, MPOX -sværhedsgrad ved præsentation, Charlson Comorbidity Index og History of Callpox Vaccination eller Disease. Vi vil udføre den vægtede logistiske regressionsanalyse ved hjælp af omvendt sandsynlighedsvægt til at estimere VE og dets 95% konfidensinterval.

7. Datastyring: Datastyring koordineres af INRB og understøttes af IVI ved hjælp af validerede databaser (eksempel RedCap). Alle de data, der genereres under gennemførelsen af undersøgelsen, vil blive indtastet i Paper Case Report -formularen (CRF) og vil blive transkribert i respektive elektroniske sagsrapportformularer (ECRF) eller direkte indtastet på ECRF for hver deltager, der er indskrevet i undersøgelsen.

Undersøgelsespersonale vil udtrække alle data indsamlet i kildedokumenter og arbejdsbøger til computerisering i ECRF, når det er nødvendigt. Data indtastes i computere i et dedikeret område placeret ved hjælp af dataindtastningsprogrammer, der er specielt oprettet til undersøgelsen. Alle programmer vil inkorporere identifikation af de vigtigste stansningsfejl, rækkevidde og konsistenschecks med dataindtastning. Dette datastyringssystem vil give fejlrapporter og sammenfattende rapporter for hver aktivitet. Databasestyringssystemet vil blive styret af de principper, der styrer biomedicinsk forskning, der involverer menneskelige forsøgspersoner, erklæringen om Helsinki og god klinisk praksis (GCP). Det vil sikre deltagerens fortrolighed ved ikke at give brugerne mulighed for at forbinde navne med historien om undersøgelsesdeltagerne. Adgang til den elektroniske database og data om hardkopi vil kun være begrænset til autoriseret studiepersonale. Dataene sikkerhedskopieres automatisk systematisk på undersøgelsesstedet eller IVI eller repræsentativ server. Derudover vil softwaren tilvejebringe et revisionsspor med alle foretagne sekventielle ændringer. Datasikkerhed vil blive forstærket af automatisk computervirusscanning ved opstart af dataindtastning og datastyringssession og adgangskodebeskyttelse for at få adgang til data og datastyringssoftware. Dataindtastning og rengøring vil blive gennemført på webstederne. Endelig rengøring af data, datafrysning og dataanalyse udføres af IVI eller udpegede implementeringspartnere. Alle datadokumenter, herunder systemdokumenter, formularer, fejludgange og -opløsninger, opbevares i et låst filskab til fremtidig reference. Nødvendige foranstaltninger vil blive truffet, så formerne er beskyttet mod farer som råd, insekter og tyveri. Da en database kunne blive beskadiget eller tabt på mange måder, opbevares sikkerhedskopieringsfiler, og sikkerhedskopier foretages regelmæssigt på eksterne lagerenheder. Flere sikkerhedskopier af mindst de sidste tre generationer (en opdatering i databasen opretter en ny generation af databasen) i databasen vil blive opbevaret, da fejl, der findes i et nyligt datasæt, kan kræve at gennemgå en tidligere kopi af den. En backup -kopi opbevares på et geografisk separat sted. Logfilerne for hver sikkerhedskopi vil blive vedligeholdt i en logbog, der indeholder databasenavnet, navnet på den person, der gennemførte backup, backup -dato, medienavn og placering af medierne.