Ocena skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki MPOX LC16M8 w Demokratycznej Republice Konga (DRC) (MPX-001)

1. Zaangażowanie społeczności: Mobilizacja społeczności zostanie przeprowadzona zgodnie z krajowym planem komunikacji w zakresie promocji szczepień. Pracownicy badań będą współpracować z przywódcami religijnymi, lekarzy, szefami wiosek i kluczowymi liderami opinii, aby dzielić się informacjami na temat nadzoru choroby MPOX, dostępnością szczepionki i szczepienia. Ponadto szczegółowe informacje dotyczące dostępnych obiektów testowania i leczenia MPOX, które społeczność musi odwiedzić, jeśli jakakolwiek osoba rozwija objawy zgodne z MPOX lub opracuje zdarzenia niepożądane po szczepieniu, zostaną zapewnione w działaniach zaangażowania społeczności. W wiadomościach społecznościowych zostanie położony szczególny nacisk na zachęcanie wszystkich osób z objawami kompatybilnymi z MPOX niezależnie od nasilenia choroby i statusu szczepienia, aby szybko szukać testów i opieki.

2. Ulepszony nadzór choroby MPOX oparty na placówkach zdrowia: zostaną wdrożone oparte na placówce opieki zdrowotnej i ulepszona nadzór MPOX w celu rejestrowania przypadków MPOX w obszarze zlewni szczepień. Badanie zostanie przeprowadzone w 2 lub więcej strefach zdrowia zidentyfikowanych przez rząd DRK jako gorące punkty.

   Placówki opieki zdrowotnej w obszarze zlewni zostaną wyposażone w urządzenia i dostawy testowe MPOX, a personel badań otrzyma kompleksowe szkolenie w zakresie badań, pobierania i zarządzania próbkami MPOX. Wcześniejsze laboratoria będą wspierane przez projekt w celu przeprowadzenia testów RT-PCR, a podzbiór próbek zostanie wysłany do referencyjnego laboratorium mikrobiologii w centrali INRB w Kinszasie w celu kontroli jakości.

   W celu zapisania się do zapisania się do zapisania się do zapisania się do zapisania się w obiekcie opieki zdrowotnej Sentinel w placówce opieki zdrowotnej Sentinel z podejrzeniem lub prawdopodobnym MPOX. W przypadku pacjentów z zmianami skóry wymaz skóry zostanie zebrany ze wszystkich podejrzanych/prawdopodobnych przypadków MPOX do testowania za pomocą RT-PCR. Spośród pacjentów zawierających zmiany skóry stu pacjentów zostanie zaproszonych kamizennie do dostarczenia wymazu i gardła oro-gardła w celu oceny dokładności diagnostycznej innych próbek w porównaniu z wymazem skóry. W przypadku pacjentów bez zmian skórnych zostanie pobrany wymaz orro-gardła. Każda podejrzewana sprawa zostanie poproszona o dane kontaktowe (numer telefonu i/lub opis zamieszkania). Po 3 tygodniach pracownicy badań będą starać się skontaktować się z telefonicznie i/lub osobistą wizytą, każdy podejrzewany przypadek, który testował negatywną przez RT-PCR podczas rekrutacji w celu oceny, czy osoba doświadczyła dodatkowych objawów i oznak zgodnych z objawowym MPOX, w szczególności na rozwój zmian skóry. Personel badania będzie starał się zebrać waciki skóry lub gardła od początkowo ujemnych pacjentów, którzy zgłosili, że doświadczają dodatkowych objawów zgodnych z objawową MPOX w okresie trzytygodniowym po rejestracji i przetestowania tych próbek przez RT-PCR.

   • Procedura laboratoryjna: Reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR) dla obecności MPXV w wymazach skóry od wszystkich pacjentów z zmianami skóry sugerującą MPOX do potwierdzenia laboratoryjnego i diagnozy MPOX. W przypadku pacjentów bez zmian skórnych wymaz orro-gardła będzie testowany przy użyciu RT-PCR. Protokoły RT-PCR do wykrywania MPXV zostaną wykonane zgodnie z instrukcjami producenta, zgodnie z wytycznymi WHO dotyczące wykrywania MPXV.
   • Rodzaj próbki, zbieranie, transport i przechowywanie: Materiał zmian skóry obejmuje wymazy powierzchni zmiany i/lub wysięk lub skórki zmiany. Uszkodzenia zostaną energicznie wymazane, aby zapewnić, że odpowiednią wirusową wirusową DNA. Ważey zostaną przetransportowane sucho w zakrytych rurkach, albo umieszczone w wirusowych mediach transportowych (VTM). O ile to możliwe, próbki z dwóch zmian należy zbierać w jednej pojedynczej rurce, najlepiej z różnych lokalizacji na ciele. W przypadku pacjentów bez zmian skóry podczas prezentacji zostaną pobrane wymazy oro-gardła. Próbki będą przechowywane w 2-8 ° C, jeśli zostanie przetworzone w ciągu 72 godzin. Próbki wysyłane do laboratoriów referencyjnych będą przechowywane w temperaturze -20 ° C lub niżej. Długoterminowe przechowywanie (> 60 dni) będzie w temperaturze -70 ° C. Wszystkie transportowane okazy powinny mieć odpowiednie potrójne opakowanie, etykietowanie i dokumentację.

3. Szczepienia Przy użyciu szczepionki LC16M8: Ponieważ badanie ma na celu wygenerowanie skuteczności szczepionki szczepionki rzeczywistej poprzez wykorzystanie krajowej strategii szczepienia szczepień MPOX DRC, szczepienie zostanie przeprowadzone w 2–3 wybranych strefach zdrowia/obszarach, które spełniają kryteria Hotspot, zgodnie z określoną przez strategię szczepień DRC dla docelowej dostawy szczepionki.

   Wybór stref/obszaru zdrowia do badania, w którym LC16M8 ma zostać oferowany każdemu lub starszemu, zostanie określony na podstawie najnowszych danych epidemiologicznych MPOX, wykonalności operacyjnej i istniejącej infrastruktury badawczej w ścisłej konsultacji z DRK MOH, Institut National De Santé Publique (Insp) oraz lokalnymi interesariuszami. Ze względu na trwające ogniska MPOX w wielu prowincjach w DRK, badacze zapewnią również przydzielanie i dostarczanie wystarczającej liczby dawek do wybranych stref/obszarów zdrowia, aby osiągnąć minimalne pokrycie wymagane w badaniu (tj. 30% zasięgu). Szczegóły strategii szczepień zostaną ustalone w ścisłej współpracy z lokalnymi władzami zdrowia publicznego.

   A. Rejestracja informacji o szczepieniu: Ponieważ szczepionka MPOX jest oferowana w ramach krajowej strategii szczepienia szczepień DRC, zgoda/zgoda na szczepienie zostanie przeprowadzona zgodnie z rutynowym programem szczepienia zdrowia publicznego. Witryny/centra szczepień będą również zbierać rejestr szczepień MPOX również zgodnie z rutynową praktyką i zapewnią kartę szczepień wraz ze szczegółowymi instrukcjami, jak bezpiecznie ją zachować w celu uzyskania odniesienia.

   Oprócz rutynowych praktyk szczepień, każda osoba otrzymująca szczepionkę LC16M8 w wybranych strefach/obszarach zdrowia zostanie poproszona o dostarczenie informacji biometrycznych (tj. Skaner IRIS). Pracownicy badań zbierają świadomą zgodę/zgodę na szczepionki przed zebraniem danych biometrycznych. Zebrane informacje biometryczne wraz z rekordami immunizacji MPOX zostaną zarejestrowane w dedykowanej bazie danych (np. Platforma RedCap), która będzie utrzymywana przez INRB. W przypadku odrzucania szczepionek w celu dostarczenia wszelkich informacji biometrycznych do celu badania zostanie zebrany tylko rejestr szczepień oparty na papierach zgodnie z rutynową praktyką.

   Dla tych, którzy zgodzili się podać informacje biometryczne, zapisy szczepień zostaną scalone z dostarczonymi informacjami biometrycznymi. W przypadku rejestru opartego na papierach zostanie on wprowadzony do bazy danych elektronicznych szczepień (tj. Platforma Redcap zarządzana przez INRB). Baza danych szczepień będzie zawierać kluczowe osobiste identyfikatory, które będą używane w elektronicznym „narzędziu analizowaniu”, takich jak opracowane wewnętrznie przez International Vaccine Institute (IVI), które jest oprogramowaniem zdolnym do łączenia danych socjodemograficznych jednostki z bazą danych rejestru szczepionek. Informacje biometryczne i/lub „narzędzie parsowania” w elektronicznej bazie danych szczepień zostaną wykorzystane do prawidłowego zidentyfikowania historii szczepień MPOX dla osób zarejestrowanych w badaniu z ujemnym przypadkiem, aby umożliwić obliczenie szacunków VE

4. Monitorowanie bezpieczeństwa po szczepieniu szczepionką LC16M8: Wszyscy uczestnicy otrzymujący szczepionkę LC16M8 będą obserwowane przez pierwsze 30 minut szczepienia zgodnie z krajową strategią szczepienia DRK. Monitorowanie bezpieczeństwa szczepionki LC16M8 podawanego podczas szczepienia zostanie ocenione na podstawie:

   1. Monitorowanie zdarzeń kohortowych (CEM), obserwacyjne prospektywne badanie kohortowe: podczas wizyty rejestracyjnej/szczepień uczestnicy zostaną zaproszeni do zapisania się do podzbioru bezpieczeństwa, aż do osiągnięcia wielkości próby 10 000. Rejestracja ma na celu uwzględnienie proporcjonalnej liczby uczestników z różnych grup wiekowych, w tym 1-5 lat, 6-12 lat i 13-17 lat, z reprezentacją obu płci. Zarejestrowane szczepionki będą aktywnie śledzone przez połączenia telefoniczne/wizyty domowe/wizyty w zakresie opieki zdrowotnej dla SAE i AESIS w odstępach tygodniowych przez pierwszy miesiąc, a następnie w odstępach miesięcznych do 12 tygodni po szczepieniu. Szczepionki/rodzice/opiekunowie otrzymają powrót do Sentinel Health Facility, jeśli w dowolnym momencie nastąpi poważne zdarzenie. Wszystkie zdarzenia niepożądane, w tym AESES i SAES, zostaną ocenione za pomocą CRF zaadaptowanych na podstawie istniejących narzędzi od protokołu WHO. Wszystkie SAE i AESES zostaną ocenione pod kątem pokrewieństwa, powagi, oczekiwania i wyniku.

      Uczestnicy będą mieli prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie i z dowolnego powodu. Wycofani uczestnicy nie zostaną zastąpieni po zakończeniu rekrutacji uczestników. Dane zebrane od wycofanych uczestników zostaną wykorzystane do celów badań. Uczestnik zostanie uznany za zagubiony po kontynuacji po podjęciu trzech udokumentowanych nieudanych prób skontaktowania się z uczestnikiem, podczas wizyty telefonicznej/domu. Uczestnicy, którzy tracą obserwację, nie zostaną zastąpieni po zakończeniu rejestracji.

   2. Bierne nadzór w miejscach nadzoru Sentinel: Pasywny nadzór AEFI zostanie przeprowadzony w wyznaczonych placówkach opieki zdrowotnej w obszarze zlewni. Dlatego dane dotyczące SAE i AEEI zostaną zebrane w ramach rejestrów placówek opieki zdrowotnej lub dobrowolnego zgłaszania zdarzeń przez szczepionek/rodziców lub opiekunów (dane zgłoszone przez siebie) oraz pracowników opieki zdrowotnej. Dokumentacja medyczna w tych obiektach będzie regularnie sprawdzana w celu wykrycia potencjalnych poważnych zdarzeń niepożądanych lub AESES związanych z szczepieniami, w tym rozstrzyganiem przyczynowości, pokrewieństwa, powagi i związku czasowego z szczepieniem. Potencjalne SAE i AESI będą rejestrowane w dedykowanych formach przez przeszkolonego pracownika służby zdrowia. Dane dotyczące szczepień zostaną powiązane z pasywnymi danymi nadzoru przy użyciu tego samego narzędzia bazy danych/parsowania, które stosowano do ustalenia szczepień w badaniu VE.

   Uczestnicy badań w wieku rozrodczym zostaną poinstruowani, aby zgłosić personelowi badania każdy przypadek ciąży, który ma miejsce w ciągu trzech miesięcy po otrzymaniu szczepionki. Kobiety w ciąży, które są nieumyślnie narażone na szczepionkę szczepionkową LC16M8 i kobiety, które zaszły w ciążę w ciągu 3 miesięcy od szczepienia, będą obserwowane co trzy miesiące do porodu lub końca ciąży. Wyniki noworodków i matek zostaną rejestrowane na podstawie zapisów w placówce opieki zdrowotnej. Sama ciąża nie jest uważana za AEFI, ale wszelkie powikłania podczas ciąży należy uznać za AEFI, aw niektórych przypadkach można uznać za poważne AEFI. Spontaniczne aborcje, zaraza jaja, śmierć płodu, poród poruszający, planowe zakończenie uzasadnienia medycznego i wrodzone anomalie zgłoszone u dziecka są zawsze uważane za poważne AEFI, a informacje należy podać przy użyciu odpowiedniej poważnej formy AEFI.

   SAE i AESES będą aktywnie monitorowane w ciągu 12 tygodni po szczepieniu w kohorcie bezpieczeństwa i przez cały czas trwania badania w ramach pasywnego nadzoru.

5. Skuteczność szczepionki LC16M8 przy użyciu projektu testowego-ujemnego: badanie obserwacyjne, prospektywne, oparte na placówce zdrowia, po TND zostanie przeprowadzone w każdym uczestniczącym miejscu w celu oceny skuteczności szczepienia przy użyciu szczepionki szczepionki LC16M8. W badaniu TND przypadki i kontrole szukają usług dla testowania diagnostycznego i zarządzania MPOX z powodu chorób podobnych do MPOX-przypadki są pozytywne dla MPOX przy użyciu RT-PCR i kontroli tych, którzy testują negatywne. Jako takie, stronniczość wprowadzona przez różnice poszukiwania opieki zdrowotnej jest kontrolowane poprzez wdrożenie badania TND w celu oceny skuteczności szczepionki (VE) przez nasilenie choroby.

6. Względy statystyczne

   1. Wielkość próbki

      • Wielkość próbki dla oceny VE: Skuteczność szczepionki zostanie oszacowana za pomocą przypadków i kontroli zmontowanych na podstawie określonych kryteriów włączenia/wykluczenia i dopasowania. Szczegółowe dopasowanie procedur zostaną opisane w planie analizy statystycznej (SAP). Zakładając skuteczność szczepionki wynoszącą 70%, 20% precyzji, 30% pokrycia szczepionki wśród kontroli, wskaźnika odpowiedzi 80% i stosunek przypadków do kontroli do 1: 4, będzie wymagany w sumie 1 990 uczestników (398 przypadków i 1592 kontroli).
      • Wielkość próbki dla oceny bezpieczeństwa: Zakładając, że co najmniej jedno zdarzenie z częstotliwością zdarzenia 1 na 3333 będzie obserwowane przy 95% CI, wymagana wielkość próby dla CEM będzie 10 000 stratyfikowanych według grupy wiekowej.

   2. Analiza statystyczna: do analizy statystycznej będą dwa zestawy danych: zestaw danych bezpieczeństwa, które zostaną wykorzystane do analizy zestawu danych bezpieczeństwa i nadzoru, które zostaną wykorzystane do analizy skuteczności szczepionki. Szczegóły rozważań statystycznych dla każdego z punktów końcowych zostaną omówione w dedykowanym SAP. W tej sekcji przedstawiono podsumowanie wysokiego poziomu rozważań analizy.

      • Analiza danych bezpieczeństwa: Analiza SAE i AESES będzie zawierać dane dla wszystkich uczestników. Wskaźniki uczestnictwa w czasie zostaną opisane. Charakterystyka demograficzna zostaną podsumowane. Ponadto analiza opisowa zostanie przeprowadzona na podgrupach różnych warstw wiekowych. Zebrane zostaną informacje o cechach wyjściowych i potencjalnych zmiennych towarzyszących, takich jak: historia medyczna i jednocześnie leki.

   Zaobserwowane do oczekiwanej analizy zostaną przeprowadzone dla SAE i AESIS z nieznanym oknem ryzyka. Zaobserwowane przypadki AESES zostaną porównane z stawkami w tle z najbardziej odpowiednich źródeł, w tym dobrej jakości krajowe stawki tła, jeśli będą dostępne. Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone, jeśli uzna to za właściwe. Oczekiwana wskaźnik będzie wiek i stratyfikowana płcią, a znormalizowany wskaźnik zachorowalności (SIR) zostanie obliczony. Ponadto częstotliwość i odsetek uczestników z co najmniej jednym SAE lub AEEI zostaną obliczone ogólnie według rodzaju zdarzenia i czasu od otrzymania szczepionki MPOX, w dniach. Dla każdego rodzaju zdarzenia będzie obliczany czas (w dniach), a ich średnia/mediana i standardowe odchylenie/zakres zostanie zgłoszony, a także wszelkie następstwa. Skumulowana częstość występowania zostanie obliczona i wykreślona w celu wizualizacji trendów i identyfikacji niespójnych/nieoczekiwanych wzorców. W przypadku ostrego AESES ze znanym oknem ryzyka rozważa się samokontroli analiza interwału ryzyka, pod warunkiem, że okno ryzyka dla niepożądanego zdarzenia zainteresowania wynosi w ciągu 42 dni, aby zapewnić wystarczający czas na okres kontroli. W przypadku proporcji 95% przedziały ufności zostaną obliczone za pomocą dokładnej metody. Dla każdego rodzaju zdarzenia i nasilenia zostanie obliczone czas (w dniach), a ich średnia/mediana i odchylenie/zakres standardowy zostanie zgłoszony.

   • Analiza skuteczności szczepionki: pierwotna ocena testowa negatywna zdefiniuje przypadki jako osoby, które pozytywnie testują przez RT-PCR dla MPOX podczas rekrutacji, a kontrole zostaną wybrane do włączenia spośród osób, które były ujemne RT-PCR-ujemne podczas rejestracji. Aby dostosować się do potencjalnego stronniczości związanych z wyborem kontroli, przeprowadzi się dodatkowe oceny negatywne testu, w tym na podstawie testowania (podczas rejestracji i trzech tygodniach obserwacji) osób bez zmiany skórnej podczas prezentacji. Dodatkowo porównane są szczepienia i nieszczepione testowe kontrole negatywne pod kątem częstości występowania ukierunkowanych infekcji nieszczepionych, takich jak ospa wietrzna. Szczegóły tych analiz zostaną przedstawione w SAP. Wybór przypadków i kontrole testowe dla wszystkich analiz testowych zostaną przeprowadzone przez osobę, która nie będzie miała dostępu do informacji o statusie tych osób LC16M8.

   Do pierwotnej analizy punktu końcowego (VE w stosunku do MPOX potwierdzonego przez RT-PCR) zastosujemy warunkową wielowymiarową analizę regresji logistycznej w celu dostosowania do mylących zmiennych. Strefa zdrowia, wiek, płeć, data kalendarza testowania, nasilenie MPOX podczas prezentacji, wskaźnik choroby współistniejącego Charlsona i historia szczepień lub choroby ospy, a inne w stosownych przypadkach będą uważane za zamieszanie, ostateczne szacunki VE zostaną obliczone przy użyciu skorygowanego współczynnika szans (AOR) dla szczepień przy użyciu następującego formuły: Ve = (1-aor) × 100%. Imputacja brakujących wartości w danych zostanie rozważona na podstawie poziomu brakujących danych i rozkładu danych. Procedury imputacji zostaną opisane w SAP. Kwantyfikujemy i zmierzymy precyzję dowolnej modyfikacji efektu lub zakłócania, w tym oszacowania VE według podgrupy. Jeśli istnieje modyfikacja efektu, VE i CIS zostaną zgłoszone dla każdej podgrupy osobno. Iloraz szans zostanie oszacowany na podstawie wykładniania współczynnika szczepień w modelach, a standardowe błędy dla tych współczynników zostaną wykorzystane do obliczenia 2-stronnych wartości p i 95% przedziałów ufności dla OR dla TND. VE dla pierwotnego punktu końcowego zostanie obliczone osobno dla innego stanu szczepienia, całkowitego szczepienia, niepełnego szczepienia i nieszczepionego. Ocenimy dobroć dopasowania, identyfikację wartości odstających i obecność wielokrotności.

   Korzystając z oceny skłonności, obliczymy odwrotne prawdopodobieństwo otrzymania ważenia szczepionki MPOX LC16M8. Wynik skłonności zostanie oszacowany przy użyciu uogólnionych modeli regresji zwiększonej (GBM) na podstawie wieku, płci, daty kalendarza testowania, nasilenia MPOX podczas prezentacji, wskaźnika choroby charlsona i historii szczepienia lub choroby ospy lub choroby. Przeprowadzimy ważoną analizę regresji logistycznej przy użyciu odwrotnego ważenia prawdopodobieństwa, aby oszacować VE i jej 95% przedział ufności.

7. Zarządzanie danymi: Zarządzanie danymi będzie koordynowane przez INRB i będzie obsługiwane przez IVI przy użyciu sprawdzonych baz danych (przykład, RedCap). Wszystkie dane wygenerowane podczas prowadzenia badania zostaną wprowadzone do formularza papierowego raportu przypadku (CRF) i zostaną przepisane w odpowiednich elektronicznych formularzach przypadków (ECRF) lub bezpośrednio wprowadzone do ECRF dla każdego uczestnika zapisanego do badania.

Personel badawczy wyodrębni wszystkie dane zebrane w dokumentach źródłowych i skoroszytach do komputeryzacji do ECRF w razie potrzeby. Dane zostaną wprowadzone do komputerów w dedykowanym obszarze zlokalizowanym przy użyciu programów wprowadzania danych specjalnie utworzonych do badania. Wszystkie programy będą obejmować identyfikację kluczowych błędów wykruszczenia, zakresu i kontroli spójności z wprowadzaniem danych. Ten system zarządzania danymi zapewni raporty o błędach i raporty podsumowujące dla każdego działania. System zarządzania bazą danych będzie kierowany zasadami, które rządzą badaniami biomedycznymi z udziałem ludzi, deklaracją Helsinek i dobrą praktyką kliniczną (GCP). Zapewni to poufność uczestnika, nie pozwalając użytkownikom łączyć nazw z historią zdarzeń medycznych uczestników badania. Dostęp do elektronicznej bazy danych i danych o twardej kopii będą ograniczone wyłącznie do autoryzowanego personelu badawczego. Dane zostaną automatycznie utworzone systematycznie na stronie badawczej lub IVI lub reprezentatywnego serwera. Ponadto oprogramowanie zapewni ślad audytu wszystkich wprowadzonych zmian sekwencyjnych. Bezpieczeństwo danych zostanie zwiększone przez automatyczne skanowanie wirusów komputerowych podczas rozpoczęcia sesji wprowadzania danych i zarządzania danymi oraz ochroną haseł w celu uzyskania dostępu do danych i oprogramowania do zarządzania danymi. Wprowadzanie danych i czyszczenie zostaną przeprowadzone na stronach. Ostateczne czyszczenie danych, zamrażanie danych i analiza danych zostaną wykonane przez IVI lub wyznaczonych partnerów wdrażających. Wszystkie dokumenty danych, w tym dokumenty systemowe, formularze, wyniki błędów i rozdzielczości, będą przechowywane w zablokowanym szafce plików w celu uzyskania przyszłego odniesienia. Zostaną podjęte niezbędne środki tak, aby formy były chronione przed zagrożeniami, takie jak zgnilizny, owady i kradzież. Ponieważ baza danych może zostać uszkodzona lub utracona na wiele sposobów, pliki kopii zapasowych będą przechowywane, a kopie zapasowe będą regularnie wykonywane na zewnętrznych urządzeniach pamięci. Wiele kopii zapasowych co najmniej trzech ostatnich pokoleń (aktualizacja w bazie danych tworzy nową generację bazy danych) będzie przechowywana, ponieważ błędy znalezione w ostatnim zestawie danych mogą wymagać przeglądu poprzedniej kopii. Jedna kopia zapasowa będzie przechowywana w oddzielnej geograficznie lokalizacji. Dzienniki każdej kopii zapasowej zostaną utrzymane w dzienniku zawierającym nazwę bazy danych, nazwę osoby, która przeprowadziła kopię zapasową, datę kopii zapasowej, nazwę mediów i lokalizację mediów.