Utvärdering av effektivitet och säkerhet för LC16M8 MPOX -vaccin i Demokratiska republiken Kongo (DRC) (MPX-001)

1. Gemenskapsengagemang: Gemenskapens mobilisering kommer att genomföras enligt den nationella kommunikationsplanen för vaccinationens främjande. Studiepersonal kommer att engagera sig med religiösa ledare, medicinska yrkesverksamma, byar och viktiga opinionsledare för att dela information om MPOX -sjukdomsövervakningen, vaccinets tillgänglighet och vaccinationen. Dessutom kommer detaljerad information om tillgängliga MPOX -test- och behandlingsanläggningar som samhället behöver besöka om någon person utvecklar symtom som är förenliga med MPOX eller utvecklar biverkningar efter vaccination att tillhandahållas i samhällsengagemangsaktiviteterna. Särskild tonvikt kommer att läggas i samhällsmeddelanden för att uppmuntra alla individer med MPOX-kompatibla symtom oavsett sjukdomens svårighetsgrad och vaccinationsstatus för att snabbt söka testning och vård.

2. Förbättrad hälsovårdsbaserad MPOX-sjukdomsövervakning: Hälsoanläggningsbaserad och förbättrad MPOX-övervakning kommer att implementeras för att registrera MPOX-fall inom vaccinationsavrinningsområdet. Studien kommer att göras i två eller flera hälsozoner identifierade som hotspots av DRC -regeringen.

   Sjukvårdsanläggningarna inom studieupptagningsområdet kommer att vara utrustade med MPOX -testutrustning och förnödenheter och studiepersonalen kommer att få omfattande utbildning för MPOX -fallundersökningen, provinsamlingen och hanteringen. Befintliga laboratorier kommer att stödjas av projektet för att utföra RT-PCR-test, och en delmängd av prover kommer att skickas till referensmikrobiologilaboratoriet vid INRB: s huvudkontor i Kinshasa för kvalitetskontroll.

   Patienter som presenteras vid en Sentinel Surveillance Healthcare -anläggning med misstänkt eller trolig MPOX kommer att kontaktas för registrering. För patienter som presenterar hudskador kommer en tapp av huden att samlas in från alla misstänkta/troliga MPOX-fall för testning med RT-PCR. Av de patienter som presenterar med hudskador kommer hundra patienter att bjudas i följd att tillhandahålla oro-faryngeal vattpinne och saliv för att bedöma den diagnostiska noggrannheten för andra prover jämfört med hudpinnen. För patienter som presenteras utan hudskador kommer oro-faryngeal swab att tas. Varje misstänkt fall kommer att uppmanas för kontaktinformation (telefonnummer och/eller beskrivning av bostad). Efter tre veckor kommer studiepersonalen att försöka kontakta, per telefon och/eller personligt besök, varje misstänkt fall som testade negativt med RT-PCR vid registrering för att bedöma om individen upplevde ytterligare symtom och tecken som överensstämmer med symtomatisk MPOX, särskilt utvecklingen av hudskador eller inte. Studiepersonalen kommer att försöka samla in hud- eller orofaryngeala vattpinnar från initialt testnegativa patienter som rapporterade att ha upplevt ytterligare symtom i överensstämmelse med symtomatisk MPOX under tre veckors period efter registrering och att testa dessa prover av RT-PCR.

   • Laboratorieprocedur: realtidspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) för närvaro av MPXV i hudpinnar från alla patienter som presenterar hudlesioner som tyder på MPOX kommer att utföras för laboratoriebekräftelse och diagnos av MPOX. För patienter som presenteras utan hudskador testas oro-faryngeal slapp med RT-PCR. RT-PCR-protokollen för detektion av MPXV kommer att utföras enligt tillverkarens instruktioner, i linje med WHO: s riktlinjer för detektion av MPXV.
   • Provtyp, insamling, transport och lagring: Hudlesionsmaterial inkluderar tappar av lesionytan och/eller exsidat eller lesionskorpor. Lesioner kommer att tappas kraftigt för att säkerställa adekvat viralt DNA samlas in. Vattpinnar transporteras antingen torrt i täckta rör eller placeras i viral transportmedia (VTM). När det är möjligt bör prover från två lesioner samlas in i ett enda rör, helst från olika platser på kroppen. För patienter utan hudskador vid presentationen kommer oro-faryngeala vattpinnar att tas. Prover lagras vid 2-8 ° C om de behandlas inom 72 timmar. Prover som skickas till referenslaboratorier lagras vid -20 ° C eller lägre. Långvarig lagring (> 60 dagar) kommer att vara -70 ° C. Alla prover som transporteras bör ha lämplig trippelförpackning, märkning och dokumentation.

3. Vaccination med hjälp av LC16M8 Vaccin: Eftersom studien syftar till att generera vaccinens verkliga vaccin genom att utnyttja DRC: s nationella MPOX-vaccinationsstrategi, kommer vaccinationen att genomföras i 2 till 3 utvalda hälsozoner/områden som uppfyller kriterierna för en hotspot enligt definitionen av DRC-vaccinationsstrategin för målsaval.

   Val av hälsozoner/område för studien där LC16M8 förväntas erbjudas alla ett år eller äldre, kommer att bestämmas utifrån de senaste MPOX -epidemiologiska uppgifterna, operationella genomförbarhet och befintlig forskningsinfrastruktur i nära samråd med DRC Moh, Institut National de Santé Publique (Insp) och lokala stakinnehavare. På grund av pågående MPOX-utbrott i flera provinser i DRC kommer utredare också att säkerställa att tillräckligt med doser tilldelas och levereras till utvalda hälsozoner/områden för att nå minsta täckning som krävs för studien (dvs 30% täckning). Detaljer om vaccinationsstrategin kommer att bestämmas i nära samarbete med lokala folkhälso -myndigheter.

   a. Registrering av vaccinationsinformation: Eftersom MPOX -vaccin erbjuds som en del av DRC: s nationella MPOX -vaccinationsstrategi, kommer samtycke/samtycke förfarande för vaccinationen att genomföras enligt det rutinmässiga programmet för folkhälsa. Vaccinationsplatser/centra samlar också MPOX Vaccination Registry enligt rutinpraxis och tillhandahåller ett vaccinationskort tillsammans med detaljerade instruktioner om hur man säkert kan behålla det för framtida referens.

   Förutom rutinmässiga immuniseringsmetoder kommer varje person som får LC16M8 -vaccin i utvalda hälsozoner/områden att uppmanas att tillhandahålla biometrisk information (dvs IRIS -skanner). Studiepersonalen kommer att samla in informerat samtycke/samtycke från vacciner innan de samlar in biometriska data. Insamlad biometrisk information tillsammans med MPOX -immuniseringsposter kommer att registreras i en dedikerad databas (t.ex. REDCAP -plattform), som kommer att upprätthållas av INRB. Om vaccinerna avvisar för att tillhandahålla all biometrisk information för studieändamålet kommer endast pappersbaserat immuniseringsregistret att samlas in enligt rutinpraxis.

   För dem som gick med på att tillhandahålla biometrisk information kommer vaccinationsposter att slås samman med tillhandahållen biometrisk information. För pappersbaserat register kommer det att matas in i elektronisk vaccinationsdatabas (dvs Redcap-plattform som hanteras av INRB). Vaccinationsdatabasen kommer att innehålla viktiga personliga identifierare, som kommer att användas i ett elektroniskt "parsingverktyg", såsom den som utvecklats internt av International Vaccine Institute (IVI), som är en mjukvara som kan länka sociodemografiska data från en individ till en vaccinregisterdatabas. Biometrisk information och/eller "parsingverktyg" på elektronisk vaccinationsdatabas kommer att användas för att korrekt identifiera MPOX-vaccinationshistorik för de som är inskrivna i den testnegativa fallkontrollstudien för att möjliggöra beräkning av VE-uppskattningar

4. Säkerhetsövervakning efter immunisering med LC16M8 -vaccin: Alla deltagare som får LC16M8 -vaccinet kommer att observeras under de första 30 minuterna av vaccinationen enligt DRC: s nationella vaccinationsstrategi. Övervakningen av LC16M8 -vaccinsäkerheten som administreras under vaccination kommer att bedömas genom:

   1. En kohortevenemangsövervakning (CEM), en observationsprospektiv kohortstudie: Vid inskrivnings-/vaccinationsbesök kommer deltagarna att bjudas in i följd att registreras i säkerhetsundersättningen tills provstorleken på 10 000 har uppnåtts. Anmälan syftar till att inkludera ett proportionellt antal deltagare från olika åldersgrupper, inklusive 1-5 år, 6-12 år och 13-17 år, med representation från båda könen. Registrerade vacciner kommer aktivt att följas upp genom telefonsamtal/hembesök/hälsovårdsbesök för SAE: s och Aesis -bedömningen med veckointervall för den första månaden och sedan med månadsintervall fram till 12 veckor efter vaccination. Vaccinees/föräldrar/vårdnadshavare kommer att rådas att återvända till Sentinel Health Facility om någon allvarlig händelse inträffar när som helst. Alla biverkningar inklusive Aesis och SAE kommer att utvärderas med CRF: er anpassade från befintliga verktyg från WHO -protokollet. Alla SAE: er och Aesis kommer att bedömas för släkt, allvar, förväntadhet och resultat.

      Deltagarna kommer att ha rätt att när som helst dra sig ur studien och av någon anledning. Återkallade deltagare kommer inte att ersättas efter att rekryteringen av deltagarna har avslutats. Uppgifter som samlas in från tillbakadragna deltagare kommer att användas för studieändamål. En deltagare kommer att betraktas som förlorad uppföljning efter att tre dokumenterade misslyckade försök har gjorts för att kontakta deltagaren, via telefon/hembesök. Deltagare som går förlorade efter uppföljning kommer inte att ersättas efter att registreringen är klar.

   2. En passiv övervakning på Sentinel -övervakningsplatser: Passiv AEFI -övervakning kommer att genomföras vid utsedda hälsovårdsanläggningar inom avrinningsområdet. Därför kommer uppgifter om SAES & AESI att samlas in genom hälso-anläggningsregister eller frivilligt rapportera evenemang (er) av vaccinerna/föräldrarna eller vårdnadshavarna (självrapporterade data) och av sjukvårdspersonal. Medicinska journaler i dessa anläggningar kommer regelbundet att granskas för att upptäcka eventuella allvarliga biverkningar eller Aesis förknippade med vaccination inklusive bedömning av kausalitet, släkt, allvar och temporär relation med vaccination. Potentiella SAES och AESI kommer att spelas in i dedikerade former av en utbildad hälso- och sjukvårdspersonal. Vaccinationsdata kommer att kopplas till passiva övervakningsdata med samma databas/parsingverktyg som används för vaccinationsbestämning i VE -studien.

   Kvinnliga studiedeltagare i fertil ålder kommer att instrueras att rapportera till studiepersonalen alla graviditetsfall som inträffar inom tre månader efter att ha fått vaccinet. Gravida kvinnor som oavsiktligt utsätts för LC16M8 -vaccinet och kvinnor som blir gravida inom tre månader efter vaccination kommer att följas var tredje månad fram till leverans eller slutet av graviditeten. Neonatal- och mödrarnas resultat kommer att registreras baserat på poster på hälso- och sjukvårdsanläggningen. Själva graviditeten betraktas inte som en AEFI, men eventuella komplikationer under graviditeten ska betraktas som AEFI, och i vissa fall kan betraktas som allvarlig AEFI. Spontana aborter, förflyttad ägg, fosterdöd, dödfödelse, en valfri avslutning för medicinskt skäl och medfödda avvikelser som rapporterats hos barnet betraktas alltid som allvarliga AEFI, och informationen bör tillhandahållas med hjälp av en lämplig allvarlig AEFI -form.

   SAE och Aesis kommer att övervakas aktivt under 12 veckor efter immunisering i säkerhetskohorten och under hela studievaraktigheten som en del av passiv övervakning.

5. LC16M8 Vaccineffektivitet med hjälp av den testnegativa designen: En observations, prospektiv, hälso-anläggningsbaserad studie, efter TND kommer att genomföras på varje deltagande plats för att bedöma vaccinationens effektivitet med LC16M8-vaccinet. I TND-studien söker fall och kontroller båda tjänster för MPOX-diagnostisk testning och hantering på grund av MPOX-liknande sjukdomar-fallen är de som testar positiva för MPOX med RT-PCR och kontrollerna som testar negativa. Som sådan kontrolleras den förspänning som introduceras av skillnader i sjukvårdssökande genom att implementera TND-studie för vaccineffektivitet (VE) utvärdering genom sjukdomens svårighetsgrad.

6. Statistiska överväganden

   1. Provstorlek

      • Provstorlek för VE -bedömningen: Vaccineffektivitet kommer att uppskattas med hjälp av fall och kontroller som är sammansatta baserat på specifik inkludering/uteslutning och matchande kriterier. Detaljerade matchningsförfaranden kommer att beskrivas i den statistiska analysplanen (SAP). Antagande av en vaccineffektivitet på 70%, 20% precision, 30% vaccintäckning bland kontrollerna, svarsfrekvensen på 80% och ett fall-till-kontroll-förhållande på upp till 1: 4, totalt 1 990 deltagare (398 fall och 1 592 kontroller) kommer att krävas för att uppskatta VE.
      • Provstorlek för säkerhetsbedömningen: Förutsatt att minst en händelse med en händelsesfrekvens på 1 per 3 333 kommer att observeras med 95% CI, kommer den erforderliga provstorleken för CEM att vara 10 000 stratifierade efter åldersgrupp.

   2. Statistisk analys: För statistisk analys kommer det att finnas två datauppsättningar: Säkerhetsdatauppsättning som kommer att användas för analys av säkerhets- och övervakningsdatauppsättning som kommer att användas för analys av vaccinens effektivitet. Detaljerna om de statistiska övervägandena för var och en av slutpunkterna kommer att behandlas i den dedikerade SAP. Det här avsnittet presenterar sammanfattningen på hög nivå av analysens överväganden.

      • Analys av säkerhetsdata: Analysen av SAE och Aesis kommer att inkludera data för alla deltagare. Deltagningsgraden över tid kommer att beskrivas. Demografiska egenskaper kommer att sammanfattas. Dessutom kommer beskrivande analys att göras på undergrupper i olika åldersskikt. Information om baslinjekarakteristika och potentiella kovariater som: Medicinsk historia och samtidiga läkemedel kommer att samlas in.

   Observerade till förväntade analyser kommer att utföras för SAE och Aesis med ett okänt riskfönster. De observerade incidenterna för Aesis kommer att jämföras med bakgrundshastigheter från de mest lämpliga källorna inklusive nationella bakgrundssatser för god kvalitet kommer att användas om tillgängliga. Känslighetsanalyser kommer att utföras om de anses vara lämpliga. Den förväntade hastigheten kommer att vara ålder och könstratifierad och det standardiserade incidensförhållandet (SIR) kommer att beräknas. Dessutom beräknas frekvensen och andelen deltagare med minst en SAE eller AESI totalt sett efter händelsetyp och efter tid sedan mottagandet av MPOX -vaccin, i dagar. För varje typ av händelse kommer varaktigheten (i dagar) att beräknas, och deras genomsnittliga/median- och standardavvikelse/intervall kommer att rapporteras samt alla följder. En kumulativ förekomst kommer att beräknas och planeras för att visualisera trender och identifiera inkonsekventa/oväntade mönster. För akut Aesis med ett känt riskfönster kommer en självkontrollerad riskintervallanalys att beaktas förutsatt att riskfönstret för den negativa händelsen av intresse är inom 42 dagar för att möjliggöra tillräcklig tid för kontrollperioden. För proportionerna kommer 95% konfidensintervall att beräknas med en exakt metod. För varje typ av händelse och svårighetsgrad kommer varaktigheten (i dagar) att beräknas och deras medel-/median- och standardavvikelse/intervall kommer att rapporteras.

   • Analys av vaccineffektivitet: Den primära testnegativa utvärderingen kommer att definiera fall som de som testar positivt med RT-PCR för MPOX vid registrering, och kontroller kommer att väljas för att inkluderas bland dem som var RT-PCR-negativa vid anmälan. För att justera för potentiell förspänning relaterad till valet av kontroller kommer ytterligare testnegativa utvärderingar inklusive baserat på testning (vid registrering och vid tre veckors uppföljning) av dem utan hudskada vid presentationen att utföras. Dessutom kommer vaccinerade och ovaccinerade test negativa kontroller att jämföras för förekomsten av icke-vaccinriktade infektioner såsom varicella. Detaljer om dessa analyser kommer att presenteras i SAP. Val av fall och testnegativa kontroller för alla testdesignanalyser kommer att genomföras av en person som inte kommer att ha tillgång till information om LC16M8-statusen för dessa individer.

   För den primära slutpunktanalysen (VE mot RT-PCR bekräftade MPOX) kommer vi att använda villkorade multivariabla logistisk regressionsanalys för att justera för förvirrande variabler. Hälsozon, ålder, kön, kalenderdatum för testning, MPOX-svårighetsgrad vid presentation, Charlson Comorbidity Index och History of Catsox Vaccination eller sjukdom, och andra i förekommande fall kommer att betraktas som konfunder, de slutliga VE-uppskattningarna kommer att beräknas med det justerade oddsförhållandet (AOR) för vaccination med hjälp av följande formel: VE = (1-AOR) × 100%. Imputation av saknade värden i data kommer att övervägas baserat på nivån på saknade data och distributionen av data. Förfarandena för imputation kommer att beskrivas i SAP. Vi kommer att kvantifiera och mäta precisionen för eventuell effektmodifiering eller förvirring inklusive för VE -uppskattning av undergruppen. Om effektmodifiering finns kommer VE och CIS att rapporteras för varje undergrupp separat. Oddsförhållanden kommer att uppskattas genom exponentiering av koefficienten för vaccination i modellerna, och standardfel för dessa koefficienter kommer att användas för att beräkna tvåsidiga P-värden och 95% konfidensintervall för ORS för TND. VE för den primära slutpunkten kommer att beräknas separat för olika vaccinationsstatus, fullständig vaccination, ofullständig vaccination och ovaccinerad. Vi kommer att utvärdera passformens godhet, identifiering av outliers och närvaron av flera saminäritet.

   Med hjälp av benägenhetspoäng kommer vi att beräkna den omvända sannolikheten för att få LC16M8 MPOX -vaccinviktning. Benägenhetspoängen kommer att uppskattas med hjälp av de generaliserade ökade regressionsmodellerna (GBM) -metoden baserat på ålder, kön, kalenderdatum för testning, MPOX -svårighetsgrad vid presentation, Charlson Comorbidity Index och historia av koppoxvaccination eller sjukdom. Vi kommer att utföra den vägda logistiska regressionsanalysen med hjälp av omvänd sannolikhetsviktning för att uppskatta VE och dess 95% konfidensintervall.

7. Datahantering: Datahantering kommer att samordnas av INRB och stöds av IVI med validerade databaser (exempel, REDCAP). Alla uppgifter som genereras under genomförandet av studien kommer att matas in i formuläret för pappersfallsrapport (CRF) och kommer att transkriberas i respektive elektroniska fallrapportformulär (ECRF) eller direkt anges i ECRF för varje deltagare som är inskrivna i studien.

Studiepersonalen kommer att extrahera all information som samlas in i källdokument och arbetsböcker för datorisering i ECRF vid behov. Data kommer att matas in i datorer i ett dedikerat område som ligger med hjälp av datainmatningsprogram som är speciellt skapade för studien. Alla program kommer att innehålla identifiering av de viktigaste stansningsfelen, intervallet och konsistenskontrollerna med datainmatning. Detta datahanteringssystem kommer att tillhandahålla felrapporter och sammanfattande rapporter för varje aktivitet. Databashanteringssystemet kommer att styras av principerna som styr biomedicinsk forskning som involverar mänskliga ämnen, Helsingfors förklaring och god klinisk praxis (GCP). Det kommer att säkerställa deltagarnas konfidentialitet genom att inte låta användare koppla namn till historien om medicinska händelser hos studiedeltagarna. Tillgång till den elektroniska databas- och hårdkopieringsdata kommer endast att begränsas till auktoriserad studiepersonal. Uppgifterna säkerhetskopieras automatiskt systematiskt på studiewebbplatsen eller IVI eller representativ server. Dessutom kommer programvaran att tillhandahålla en revisionsspår av alla sekventiella ändringar. Datasäkerhet kommer att förstärkas genom automatisk datavirusskanning vid start av datainmatning och datahanteringssession och lösenordsskydd för åtkomst till data och datahanteringsprogramvara. Datainmatning och rengöring kommer att genomföras på platserna. Slutlig datarengöring, frysning av data och dataanalys kommer att utföras av IVI eller utsedda implementeringspartners. Alla datadokument, inklusive systemdokument, formulär, felutgångar och upplösningar, kommer att förvaras i ett låst filskåp för framtida referens. Nödvändiga åtgärder kommer att vidtas så att former skyddas från faror som råtta, insekter och stöld. Eftersom en databas kan skadas eller förloras på många sätt kommer säkerhetskopieringsfiler att hållas och säkerhetskopior kommer att göras regelbundet på externa lagringsenheter. Flera säkerhetskopior av minst de senaste tre generationerna (en uppdatering i databasen skapar en ny generation av databas) i databasen kommer att hållas eftersom fel som finns i en ny datauppsättning kan kräva att en tidigare kopia av den. En säkerhetskopia kommer att hållas på en geografiskt separat plats. Loggarna för varje säkerhetskopia kommer att underhållas i en loggbok som innehåller databasnamnet, namnet på den person som genomförde säkerhetskopiering, säkerhetskopiering, medianamn och plats för media.