Hodnocení účinnosti a bezpečnosti vakcíny proti LC16M8 MPOX v Konžské demokratické republice (DRC) (MPX-001)

1. Zapojení komunity: Mobilizace komunity bude prováděna podle národního komunikačního plánu pro propagaci očkování. Zaměstnanci studie se budou zabývat náboženskými vůdci, zdravotnickými odborníky, vedoucími vesnic a klíčovými vůdci názorů, aby sdíleli informace o dohledu nad nemocí MPOX, dostupnosti vakcíny a očkování. Podrobné informace týkající se dostupných testování a léčebných zařízení MPOX, které musí komunita navštívit, pokud někdo vyvine příznaky v souladu s MPOX nebo rozvíjí nežádoucí účinky po očkování v aktivitách zapojení komunity. Zvláštní důraz bude kladen na zasílání zpráv o komunitě, aby povzbudili všechny jedince s příznaky kompatibilními s MPOX bez ohledu na stav závažnosti a očkování onemocnění, aby se okamžitě snažili o testování a péči.

2. Dohled na onemocnění MPOX založených na zdravotních zařízeních založené na zdravotnických zařízeních: bude zaznamenán dohled nad záležitostí MPOX založeného na zdravotnických zařízeních a zaznamenává případy MPOX v očkovací oblasti povodí. Studie bude provedena ve 2 nebo více zdravotních zónách identifikovaných jako horká místa vlády DRC.

   Zdravotnická zařízení v oblasti povodí studie budou vybavena testovacím zařízením a dodávkám MPOX a studovací pracovníci budou absolvovat komplexní školení pro vyšetřování případů MPOX, sběr vzorků a řízení. Projekt bude podporován již existující laboratoře k provedení testů RT-PCR a podmnožina vzorků bude odeslána do referenční mikrobiologické laboratoře v sídle INRB v Kinshase pro kontrolu kvality.

   K zápisu budou osloveni pacienti prezentující se ve zdravotnickém zařízení Sentinel dozoru s podezřelým nebo pravděpodobným MPOX. U pacientů s kožními lézemi bude vybírán výtěr kůže ze všech podezřelých/pravděpodobných případů MPOX pro testování pomocí RT-PCR. Z pacientů s kožními lézemi bude sto pacientů po sobě povedeno, aby poskytli orofaryngální výtěr a sliny k posouzení diagnostické přesnosti jiných vzorků ve srovnání s kožním výtěrem. U pacientů s lézími s kožními lézemi bude odebrán orofaryngeální výtěr. Každý podezřelý případ bude požádán o kontaktní informace (telefonní číslo a/nebo popis bydliště). Po 3 týdnech se studijní pracovníci budou snažit kontaktovat telefonicky a/nebo osobní návštěvou, každý podezřelý případ, který testoval negativní RT-PCR při zápisu, aby posoudil, zda jednotlivec zažil další příznaky a příznaky v souladu se symptomatickým MPOX, zejména vývojem kožních lézí. Zaměstnanci studie se budou snažit shromažďovat kožní nebo orofaryngeální výtěry od původně testovaných negativních pacientů, kteří zaznamenali další příznaky, které jsou konzistentní s symptomatickým MPOX během třídenního období po zápisu a otestovat tyto vzorky pomocí RT-PCR.

   • Laboratorní postup: Pro laboratorní potvrzení a diagnostiku MPOX bude provedena reakce polymerázové řetězové a diagnostiky MPOX. U pacientů s lézími s kožními lézemi bude orofaryngeální výtěr testován pomocí RT-PCR. Protokoly RT-PCR pro detekci MPXV budou prováděny podle pokynů výrobce v souladu s pokyny WHO pro detekci MPXV.
   • Typ vzorku, sběr, transport a skladování: Materiál kožní léze zahrnuje výtěry povrchu léze a/nebo exsudátu nebo kůry lézí. Léze budou intenzivně otřeseny, aby se zajistilo, že bude shromážděna odpovídající virová DNA. Výtěry budou buď přepravovány suchou v uzavřených zkumavkách nebo umístěny do virového transportního média (VTM). Kdykoli je to možné, měly by být vzorky ze dvou lézí shromažďovány v jedné trubici, nejlépe z různých míst na těle. U pacientů bez kožních lézí při prezentaci budou odebrány orofaryngální výtěry. Vzorky budou uloženy při 2-8 ° C, pokud jsou zpracovány do 72 hodin. Vzorky, které jsou odeslány do referenčních laboratoří, budou uloženy při -20 ° C nebo nižší. Dlouhodobější skladování (> 60 dní) bude mít -70 ° C. Všechny přepravované vzorky by měly mít vhodné trojité obaly, označování a dokumentaci.

3. Vakcinace pomocí vakcíny LC16M8: Vzhledem k tomu, že studie si klade za cíl generovat účinnost vakcíny v reálném světě využitím národní strategie očkování MPOX DRC, bude vakcinace prováděna ve 2 až 3 vybraných zdravotních zónách/oblasti, které splňují kritéria pro hotspot, jak je definováno v očkovací strategii DRC pro cílené očkování.

   Výběr zdravotních zón/oblasti pro studii, kde se očekává, že LC16M8 bude nabídnut všem jeden rok nebo starší, bude stanoven na základě nejnovějších epidemiologických údajů MPOX, provozní proveditelnosti a stávající výzkumné infrastruktuře v úzké konzultaci s DRC MOH, Institut National De Santé Publique (Insp) a místními zúčastněnými. Vzhledem k probíhajícím ohniskám MPOX ve více provinciích v DRC zajistí, že vyšetřovatelé také zajistí přidělení a doručení dostatek dávek do vybraných zdravotních zón/oblastí k dosažení minimálního pokrytí potřebného pro studii (tj. 30% pokrytí). Podrobnosti o očkovací strategii budou stanoveny v úzké spolupráci s místními úřady veřejného zdraví.

   A. Registrace informací o vakcinaci: Vzhledem k tomu, že vakcína MPOX je nabízena jako součást národní strategie očkování MPOX DRC, bude postupování souhlasu/souhlasí s očkováním v souladu s rutinním programem imunizace veřejného zdraví. Vakcinační místa/střediska budou shromažďovat registru očkování MPOX podle rutinní praxe a poskytne očkovací kartu spolu s podrobnými pokyny, jak ji bezpečně udržet pro budoucí použití.

   Kromě rutinních imunizačních praktik bude každá osoba, která dostává vakcínu LC16M8 ve vybraných zdravotních zónách/oblastech, požádána o poskytnutí biometrických informací (tj. Skener IRIS). Před shromažďováním jakýchkoli biometrických údajů budou pracovníci studie shromažďovat informovaný souhlas/souhlas očkování. Shromážděné biometrické informace spolu s imunizačními záznamy MPOX budou zaregistrovány do vyhrazené databáze (např. Platformy RedCap), která bude udržována INRB. V případě, že vakcíny odmítá, aby poskytli jakékoli biometrické informace pro účely studie, bude podle rutinní praxe shromážděn pouze registr imunizace založených na papíru.

   Pro ty, kteří souhlasili s poskytováním biometrických informací, budou záznamy očkování sloučeny s poskytnutými biometrickými informacemi. Pro papírový registr bude zadán do elektronické vakcinační databáze (tj. Platforma RedCap spravovaná INRB). Vakcinační databáze bude zahrnovat klíčové osobní identifikátory, které budou použity v elektronickém „analýzu“, jako je ten, který se vyvinul interně Mezinárodním institutem pro vakcíny (IVI), což je software schopný propojit sociodemografická data jednotlivce s databází vakcíny. Biometrické informace a/nebo „nástroj pro analýzu“ v elektronické očkovací databázi budou použity ke správnému identifikaci historie očkování MPOX pro ty, kteří jsou zapsáni do studie pro kontrolu případu, aby umožnily výpočet odhadů VE

4. Sledování bezpečnosti po imunizaci vakcínou LC16M8: Všichni účastníci, kteří dostávají vakcínu LC16M8, budou pozorovány po dobu prvních 30 minut očkování podle národní očkovací strategie DRC. Sledování bezpečnosti vakcíny LC16M8 podávané během očkování bude hodnoceno prostřednictvím:

   1. Monitorování kohortových událostí (CEM), observační prospektivní kohortová studie: Při návštěvě zápisu/očkování budou účastníci po sobě po sobě pozváni, aby byli zapsáni do bezpečnostní podskupiny, dokud nebyla dosažena velikost vzorku 10 000. Cílem zápisu je zahrnout proporcionální počet účastníků z různých věkových skupin, včetně 1-5 let, 6-12 let a 13-17 let, s reprezentací obou pohlaví. Zapsané vakcíny budou aktivně sledovány prostřednictvím telefonních hovorů/návštěv domů/návštěv zdravotnického zařízení pro hodnocení SAES a Aesis v týdenních intervalech za první měsíc a poté v měsíčních intervalech až do 12 týdnů po očkování. Vakcíny/rodiče/opatrovníci budou doporučeni, aby se vrátili do zdravotnického zařízení Sentinel, pokud dojde k nějaké závažné události kdykoli. Všechny nežádoucí účinky včetně AEES a SAES budou hodnoceny pomocí CRF upravených z existujících nástrojů z protokolu WHO. Všechny SAE a Aesis budou hodnoceny z hlediska příbuznosti, závažnosti, očekávání a výsledku.

      Účastníci budou mít právo odstoupit ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu. Po ukončení náboru účastníků nebudou účastníci nahrazeni. Pro účely studia budou použita data shromážděná od stažených účastníků. Účastník bude považován za ztracené následné sledování poté, co byly učiněny tři zdokumentované neúspěšné pokusy kontaktovat účastníka telefonicky/domovskou návštěvou. Účastníci, kteří jsou ztraceni na sledování, nebudou po dokončení zápisu nahrazeni.

   2. Pasivní dohled v místech Sentinel Surveillance: Pasivní dohled AEFI bude prováděn v určených zdravotnických zařízeních v povodí. Proto budou údaje o SAES & AESI shromažďovány prostřednictvím záznamů o zdravotnických zařízeních nebo dobrovolném hlášením o událostech (událostech) očkováními/rodiči nebo zákonnými zástupci (samostatně hlášené údaje) a zdravotnickými pracovníky. Lékařské záznamy v těchto zařízeních budou pravidelně přezkoumávány s cílem zjistit jakékoli možné závažné nežádoucí účinky nebo aesis spojené s očkováním, včetně rozhodnutí o kauzalitě, příbuznosti, závažnosti a časovému vztahu s očkováním. Potenciální SAE a AESI budou zaznamenány ve specializovaných formách vyškoleným zdravotnickým odborníkem. Data očkování budou spojena s údaji o pasivním dohledu pomocí stejného nástroje pro databázi/analýzu použitým pro očkování ve studii VE.

   Účastníky studie žen ve věku porodu budou instruovány, aby hlásily studijní pracovníci veškerý případ těhotenství, ke kterému dochází do tří měsíců po obdržení vakcíny. Těhotné ženy, které jsou neúmyslně vystaveny vakcíně LC16M8 a ženy, které otěhotní do 3 měsíců od očkování, budou sledovány každé tři měsíce do porodu nebo do konce těhotenství. Novorozenecké a mateřské výsledky budou zaznamenány na základě záznamů ve zdravotnickém zařízení. Samotné těhotenství není považováno za AEFI, ale jakékoli komplikace během těhotenství je třeba považovat za AEFI a v některých případech lze považovat za vážné AEFI. Spontánní potraty, plísní vajíčka, smrt plodu, mrtvě narozená, volitelné ukončení lékařského zdůvodnění a vrozené anomálie uváděné u dítěte jsou vždy považovány za závažné AEFI a informace by měly být poskytovány pomocí vhodného vážného formuláře AEFI.

   SAE a Aesis budou aktivně sledovány po dobu 12 týdnů po imunizaci v bezpečnostní kohortě a po celou dobu trvání studie v rámci pasivního dohledu.

5. LC16M8 Efektivita vakcíny pomocí testovaného negativního návrhu: Observační, prospektivní studie založená na zdravotnických zařízeních, po TND bude provedena v každém zúčastněném místě pro posouzení účinnosti vakcinace pomocí vakcíny LC16M8. Ve studii TND jsou případy i kontroly hledány služby pro diagnostické testování a léčbu MPOX kvůli nemocem podobným MPOX-případy jsou případy, které testovaly pozitivní na MPOX pomocí RT-PCR a kontroly ty, které testovaly negativní. Zasitává zavedená rozdíly v hledání zdravotní péče je proto kontrolována implementací studie TND pro hodnocení účinnosti vakcíny (VE) závažností onemocnění.

6. Statistické úvahy

   1. Velikost vzorku

      • Velikost vzorku pro hodnocení VE: Účinnost vakcíny bude odhadnuta pomocí případů a kontroly sestavených na základě specifických kritérií pro zařazení/vyloučení a odpovídající. Podrobné porovnávací postupy budou popsány v plánu statistické analýzy (SAP). Za předpokladu účinnosti vakcíny 70%, 20% přesnost, 30% pokrytí vakcíny mezi kontrolami, míra odezvy 80% a poměr případu k kontrole až 1: 4, bude zapotřebí celkem 1 990 účastníků (398 případů a 1 592 kontrol).
      • Velikost vzorku pro posouzení bezpečnosti: Za předpokladu, že s 95% CI bude pozorována alespoň jedna událost s frekvencí události 1 na 3 333, bude požadovaná velikost vzorku pro CEM 10 000 stratifikována podle věkové skupiny.

   2. Statistická analýza: Pro statistickou analýzu budou existovat dva soubory dat: sada bezpečnostních údajů, které budou použity pro analýzu souboru bezpečnosti a sledování, které budou použity pro analýzu účinnosti vakcíny. Podrobnosti o statistických úvahách pro každý z koncových bodů budou řešeny ve vyhrazené SAP. Tato část představuje shrnutí analytických úvah na vysoké úrovni.

      • Analýza údajů o bezpečnosti: Analýza SAE a AEES bude zahrnovat data pro všechny účastníky. Míra účasti v průběhu času bude popsána. Shrnutí budou shrnuty demografické charakteristiky. Kromě toho bude provedena popisná analýza na podskupinách různých věkových vrstev. Informace o základních charakteristikách a potenciálních kovariátech, jako například: budou shromažďovány lékařské anamnézy a doprovodné léky.

   Pozorované analýzy budou provedeny pro SAES a AEEES s neznámým rizikovým oknem. Pozorované dopady na AEES budou porovnány s mírami pozadí z nejvhodnějších zdrojů, včetně kvalitních národních sazeb pozadí, pokud jsou k dispozici. Analýzy citlivosti budou provedeny, pokud jsou považovány za vhodné. Očekávaná sazba bude věk a pohlaví stratifikováno a bude vypočítán standardizovaný poměr incidence (SIR). Kromě toho se frekvence a podíl účastníků s alespoň jedním SAE nebo AESI vypočítá celkově podle typu události a časem od přijetí vakcíny MPOX ve dnech. Pro každý typ události se vypočítá doba trvání (ve dnech) a bude hlášena jejich průměrná/střední a standardní odchylka/rozsah, stejně jako jakékoli následky. Kumulativní výskyt bude vypočítán a vynesen do vynesení pro vizualizaci trendů a identifikaci nekonzistentních/neočekávaných vzorců. Pro akutní aesis se známým rizikovým oknem bude zvážena analýza intervalu rizikového intervalu za předpokladu, že rizikové okno pro nežádoucí událost zájmu je do 42 dnů, aby bylo možné dostatečný čas na kontrolní období. Pro proporce budou 95% intervaly spolehlivosti vypočteny přesnou metodou. Pro každý typ události a závažnosti bude vypočítána doba (ve dnech) a bude hlášena jejich průměrná/střední a standardní odchylka/rozsah.

   • Analýza účinnosti vakcíny: Primární testované negativní hodnocení definuje případy jako ty, kteří testují pozitivní RT-PCR pro MPOX při zápisu, a kontroly budou vybrány pro zahrnutí od těch, kteří byli při zápisu negativní RT-PCR. Pro úpravu potenciálního zkreslení související s výběrem kontrol budou provedeny další negativní hodnocení testu, včetně testování (při zápisu a ve třech týdnech) těch bez kožní léze při prezentaci. Kromě toho budou porovnány očkované a nevakcinované testovací negativní kontroly s výskytem infekcí zaměřených na nevakci, jako je varicella. Podrobnosti o těchto analýzách budou uvedeny v SAP. Výběr případů a testovací negativní kontroly pro všechny analýzy testovacího návrhu bude provádět jednotlivec, který nebude mít přístup k informacím o stavu LC16M8 těchto jednotlivců.

   Pro analýzu primárního koncového bodu (VE proti RT-PCR potvrzeným MPOX) použijeme podmíněnou multivariabilní logistickou regresní analýzu, abychom se upravili pro matoucí proměnné. Zvětší zdravotní zóna, věk, pohlaví, kalendářní datum testování, závažnost MPOX při prezentaci, Charlson Comorbidity Index a historie očkování proti neštovicům nebo onemocněním a další, budou považovány za zmatky, budou konečné odhady VE vypočteny pomocí upraveného poměru kurzu (AOR) pro vakcinaci pomocí následujícího vzorce: VE = (1-aor) × 100%. Imputace chybějících hodnot v datech bude brána v úvahu na základě úrovně chybějících dat a distribuce dat. Postupy pro imputaci budou popsány v SAP. Kvantifikujeme a měříme přesnost jakékoli úpravy účinku nebo zmatení zahrnutí odhadu VE podskupinou. Pokud existuje úprava efektu, budou pro každou podskupinu hlášeny VE a CIS samostatně. Poměry pravděpodobnosti budou odhadnuty exponenticí koeficientu pro vakcinaci v modelech a pro výpočet oboustranných p-hodnot a 95% intervalů spolehlivosti pro OR pro TND budou použity standardní chyby pro tyto koeficienty. VE pro primární koncový bod bude vypočítán samostatně pro různé stav vakcinace, úplné očkování, neúplné očkování a nevakcinované. Vyhodnotíme dobrotu kondice, identifikaci odlehlých hodnot a přítomnost vícenásobné konejice.

   Pomocí skóre náchylnosti vypočítáme inverzní pravděpodobnost přijetí vážení vakcíny LC16M8 MPOX. Skóre náchylnosti bude odhadnuto pomocí zobecněného přístupu regresních modelů (GBM) založeného na věku, pohlaví, kalendářní datum testování, závažnosti MPOX při prezentaci, indexu komorbidity Charlsona a anamnézu očkování nebo nemocí neštovice. Budeme provádět váženou logistickou regresní analýzu pomocí inverzní váhy pravděpodobnosti k odhadu VE a jeho 95% intervalu spolehlivosti.

7. Správa dat: Správa dat bude koordinována společností INRB a bude podporována IVI pomocí ověřených databází (příklad, redCap). Všechna data generovaná během provádění studie budou zadána do formuláře Paper Case Report Form (CRF) a budou přepsána v příslušných formulářích elektronických případů (ECRF) nebo přímo zadána do ECRF pro každého účastníka zapsaného do studie.

Zaměstnanci studie extrahují všechna data shromážděná ve zdrojových dokumentech a sešitách pro počítač do ECRF v případě potřeby. Data budou zadána do počítačů ve vyhrazené oblasti umístěné pomocí programů pro zadávání dat speciálně vytvořených pro studii. Všechny programy zahrnují identifikaci klíčových chyb, rozsahu a kontroly konzistence se zadáváním dat. Tento systém správy dat poskytne chybové zprávy a souhrnné zprávy pro každou činnost. Systém správy databází se bude řídit principy, které řídí biomedicínský výzkum zahrnující lidské subjekty, prohlášení Helsinků a dobrou klinickou praxi (GCP). Zajistí důvěrnost účastníků tím, že neumožní uživatelům propojit jména s historií lékařských událostí účastníků studie. Přístup k elektronické databázi a údaje o tvrdé kopii bude omezen pouze na autorizovaný studijní personál. Data budou automaticky zálohována systematicky na studijní místo nebo IVI nebo reprezentativní server. Kromě toho software poskytne auditní stezku všech provedených sekvenčních změn. Zabezpečení dat bude rozšířeno automatickým skenováním počítačového viru při spuštění zadávání dat a relace správy dat a ochranou hesel pro přístup k softwaru pro správu dat a dat. Zadávání dat a čištění bude prováděno na místech. Konečné čištění dat, zmrazení dat a analýza dat budou prováděny IVI nebo určenými implementačními partnery. Všechny datové dokumenty, včetně systémových dokumentů, formulářů, chybových výstupů a rozlišení, budou pro budoucí odkaz ve skříni zamčené. Budou přijata nezbytná opatření tak, aby byly formy chráněny před riziky, jako je hniloba, hmyz a krádež. Protože databáze by mohla být v mnoha ohledech poškozena nebo ztracena, budou uchovávány záložní soubory a zálohy budou pravidelně prováděny na externím úložném zařízení. Více záloh alespoň posledních tří generací (aktualizace v databázi vytváří novou generaci databáze) databáze, protože chyby nalezené v nedávné sadě dat mohou vyžadovat přezkoumání předchozí kopie. Jedna záložní kopie bude uchovávána na geograficky samostatném místě. Protokoly každé zálohy budou udržovány v logbooku, která obsahuje název databáze, název osoby, která provedla zálohu, datum zálohování, název média a umístění média.