Evaluering av effektivitet og sikkerhet for LC16M8 MPOX -vaksine i Den demokratiske republikken Kongo (DRC) (MPX-001)

1. Fellesskapsengasjement: Fellesskapsmobiliseringen vil bli utført i henhold til den nasjonale kommunikasjonsplanen for vaksinasjonsfremmelse. Studieansatte vil samarbeide med religiøse ledere, medisinsk fagpersonell, landsbyer og viktige meningsledere for å dele informasjon om MPOX -sykdomsovervåkningen, tilgjengeligheten av vaksinen og vaksinasjonen. I tillegg vil detaljert informasjon om tilgjengelige MPOX -testing og behandlingsanlegg som samfunnet trenger å besøke hvis noen utvikler symptomer som er i samsvar med MPOX eller utvikler bivirkninger etter vaksinasjon, bli gitt i samfunnsengasjementsaktivitetene. Spesiell vekt vil bli lagt i samfunnsmeldingene for å oppmuntre alle individer med MPOX-kompatible symptomer uavhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og vaksinasjonsstatus for raskt å søke testing og omsorg.

2. Forbedret helsefasilitetsbasert MPOX-sykdomsovervåkning: helsemessige anleggsbasert og forbedret MPOX-overvåking vil bli implementert for å registrere MPOX-tilfeller innen vaksinasjonsoppsamlingsområdet. Studien vil bli gjort i to eller flere helsoner identifisert som hot spots av DRC -regjeringen.

   Helsetjenester i studieoppslagsområdet vil være utstyrt med MPOX -testutstyr og forsyninger, og studiepersonalet vil få omfattende opplæring for MPOX Case Investigation, Sample Collection and Management. Eksisterende laboratorier vil bli støttet av prosjektet for å utføre RT-PCR-tester, og en undergruppe av prøver vil bli sendt til referansemikrobiologilaboratoriet ved INRB-hovedkvarteret i Kinshasa for kvalitetskontroll.

   Pasienter som presenterer ved et Sentinel Surveillance Healthcare Facility med mistenkt eller sannsynlig MPOX vil bli kontaktet for påmelding. For pasienter som har hudlesjoner, vil en vattpinne av huden bli samlet fra alle mistenkte/sannsynlige MPOX-tilfeller for testing ved bruk av RT-PCR. Av pasientene som har hudlesjoner, vil hundre pasienter bli invitert sammen til å gi oro-faryngeal vattpinne og spytt for å vurdere diagnostisk nøyaktighet av andre prøver sammenlignet med hudpinne. For pasienter som presenterer uten hudlesjoner, vil Oro-Pharyngeal vattpinne bli tatt. Hver mistenkte sak vil bli bedt om kontaktinformasjon (telefonnummer og/eller beskrivelse av bosted). Etter 3 uker vil studiepersonalet søke å kontakte, via telefon og/eller personlig besøk, hver mistenkte sak som testet negativt med RT-PCR ved påmelding for å vurdere om individet opplevde ytterligere symptomer og tegn i samsvar med symptomatisk MPOX, spesielt utviklingen av hudlesjoner. Studiepersonalet vil søke å samle hud- eller orofaryngeale vattpinner fra opprinnelig testnegative pasienter som rapporterte å oppleve ytterligere symptomer i samsvar med symptomatisk MPOX i løpet av den tre ukers perioden etter påmelding og å teste disse prøvene ved RT-PCR.

   • Laboratorieprosedyre: REAL-TIME Polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) for tilstedeværelse av MPXV i hudpinner fra alle pasienter som har hudlesjoner som antyder MPOX, vil bli utført for laboratoriebekreftelse og diagnose av MPOX. For pasienter som presenterer uten hudlesjoner, vil Oro-Pharyngeal vattpinne bli testet ved bruk av RT-PCR. RT-PCR-protokollene for påvisning av MPXV vil bli utført i henhold til produsentens instruksjoner, i tråd med WHOs retningslinjer for påvisning av MPXV.
   • Eksemplaretype, samling, transport og lagring: Hudlesjonsmateriale inkluderer vattpinner av lesjonsoverflate og/eller ekssudat, eller lesjonskorper. Lesjoner vil bli kraftig tøff for å sikre at tilstrekkelig viralt DNA blir samlet. Vattpinner vil enten bli transportert tørt i avkortede rør eller plassert i virale transportmedier (VTM). Når det er mulig, bør prøver fra to lesjoner samles i ett rør, helst fra forskjellige steder på kroppen. For pasienter uten hudlesjoner ved presentasjon vil oro-faryngeale vattpinne bli tatt. Prøver vil bli lagret ved 2-8 ° C hvis de behandles innen 72 timer. Prøver som sendes til referanse laboratorier, vil bli lagret ved -20 ° C eller lavere. Lagring av lengre sikt (> 60 dager) vil være ved -70 ° C. Alle prøver som blir transportert, bør ha passende trippelemballasje, merking og dokumentasjon.

3. Vaksinasjon ved bruk av LC16M8-vaksine: Ettersom studien tar sikte på å generere vaksinens effektivitet i den virkelige verden ved å utnytte DRCs nasjonale MPOX-vaksinasjonsstrategi, vil vaksinasjonen bli utført i 2 til 3 utvalgte helsesoner/områder som oppfyller kriteriene for et hotspot som definert av DRC-vaksinasjonsstrategien for målrettet vaksin.

   Valg av helsesoner/område for studien der LC16M8 forventes å bli tilbudt alle ett år eller eldre, vil bli bestemt basert på de nyeste MPOX -epidemiologiske data, operasjonell gjennomførbarhet og eksisterende forskningsinfrastruktur i nær konsultasjon med DRC MOH, Institut National de Santé Publique (INSP) og lokale interessenter. På grunn av pågående MPOX-utbrudd i flere provinser i DRC, vil etterforskerne også sikre at nok doser blir tildelt og levert til utvalgte helsesoner/områder for å oppnå minimum dekning som kreves for studien (dvs. 30% dekning). Detaljer om vaksinasjonsstrategien vil bli bestemt i nært samarbeid med lokale offentlige helsemyndigheter.

   en. Vaksinasjonsinformasjonsregistrering: Når MPOX -vaksine blir tilbudt som en del av DRCs nasjonale MPOX -vaksinasjonsstrategi, vil samtykke/samtykkeprosedyre for vaksinasjonen bli utført i henhold til det rutinemessige programmet for folkehelseimmunisering. Vaksinasjonssteder/sentre vil også samle inn MPOX -vaksinasjonsregister i henhold til rutinemessig praksis og gi et vaksinasjonskort sammen med detaljerte instruksjoner om hvordan man sikkert kan beholde det for fremtidig referanse.

   I tillegg til rutinemessig immuniseringspraksis, vil hver person som mottar LC16M8 -vaksine i utvalgte helsesoner/områder bli bedt om å gi biometrisk informasjon (dvs. iris -skanner). Studiepersonalet vil samle informert samtykke/samtykke fra vaksineer før de samler inn biometriske data. Samlet biometrisk informasjon sammen med MPOX -immuniseringsposter vil bli registrert i en dedikert database (f.eks. REDCAP -plattform), som vil bli vedlikeholdt av INRB. I tilfelle vaksineer avviser for å gi all biometrisk informasjon for studieformålet, vil bare papirbasert immuniseringsregister bli samlet inn i henhold til rutinemessig praksis.

   For de som gikk med på å gi biometrisk informasjon, vil vaksinasjonsregister bli slått sammen med gitt biometrisk informasjon. For papirbasert register vil det bli lagt inn i elektronisk vaksinasjonsdatabase (dvs. REDCAP-plattform administrert av INRB). Vaksinasjonsdatabasen vil omfatte viktige personlige identifikatorer, som vil bli brukt i et elektronisk "parsingverktøy," som det som er utviklet internt av International Vaccine Institute (IVI), som er en programvare som er i stand til å koble sosiodemografiske data fra en person til en Vaccine Registry-database. Biometrisk informasjon og/eller "analyseringsverktøy" på elektronisk vaksinasjonsdatabase vil bli brukt til å identifisere MPOX-vaksinasjonshistorikk riktig for de som er registrert i test-negativ casekontrollstudie for å muliggjøre beregning av VE-estimater

4. Sikkerhetsovervåking etter immunisering med LC16M8 -vaksine: Alle deltakere som mottar LC16M8 -vaksinen vil bli observert i de første 30 minuttene av vaksinasjon i henhold til DRCs nasjonale vaksinasjonsstrategi. Overvåking av LC16M8 -vaksinen som administreres under vaksinasjon vil bli vurdert gjennom:

   1. En overvåking av kohorthendelser (CEM), en observasjonell prospektiv kohortstudie: Ved påmelding/vaksinasjonsbesøk vil deltakerne bli invitert sammen til å bli registrert i sikkerhetsundersettet til prøvestørrelsen på 10.000 er oppnådd. Påmeldingen tar sikte på å inkludere et proporsjonalt antall deltakere fra forskjellige aldersgrupper, inkludert 1-5 år, 6-12 år og 13-17 år, med representasjon fra begge kjønn. Påmeldte vaksineer vil aktivt bli fulgt opp gjennom telefonsamtaler/hjemmebesøk/helsemessige besøk for SAE -er og AESIS -vurdering med ukentlige intervaller for den første måneden og deretter med månedlige intervaller til 12 uker etter vaksinasjon. Vaksineer/foreldre/foresatte vil bli anbefalt å returnere til Sentinel Health Facility hvis det oppstår noen alvorlig hendelse når som helst. Alle bivirkninger inkludert Aesis og SAE -er vil bli vurdert ved bruk av CRF -er tilpasset fra eksisterende verktøy fra WHO -protokollen. Alle SAE -er og AESIS vil bli vurdert for beslektethet, alvor, forventning og utfall.

      Deltakerne vil ha rett til å trekke seg fra studien når som helst og av en eller annen grunn. Tilbaketrukne deltakere vil ikke bli erstattet etter at rekrutteringen av deltakerne er avsluttet. Data samlet inn fra tilbaketrukne deltakere vil bli brukt til studieformål. En deltaker vil bli betraktet som tapt til oppfølging etter at tre dokumenterte mislykkede forsøk er gjort på å kontakte deltakeren, med telefon/hjemmebesøk. Deltakere som er tapt etter oppfølging, vil ikke bli erstattet etter at påmeldingen er fullført.

   2. En passiv overvåking på Sentinel overvåkningssteder: Passiv AEFI -overvåking vil bli gjennomført på utpekte helsemessige fasiliteter i nedslagsfeltet. Derfor vil data om SAES & AESI bli samlet inn gjennom helsemessige poster eller frivillig rapportering av hendelser (er) av vaksineene/foreldrene eller foresatte (selvrapporterte data) og av helsepersonell. Medisinske journaler i disse fasilitetene vil bli regelmessig gjennomgås for å oppdage potensielle alvorlige bivirkninger eller Aesis assosiert med vaksinasjon inkludert dommer av årsakssammenheng, beslektethet, alvor og tidsmessig forhold til vaksinasjon. Potensielle SAES og AESI vil bli registrert i dedikerte former av en trent helsepersonell. Vaksinasjonsdata vil være koblet til de passive overvåkningsdataene ved å bruke det samme databasen/parsingverktøyet som brukes til vaksinasjonsbestemmelse i VE -studien.

   Kvinnelige studiedeltakere i fertil alder vil bli instruert om å rapportere til studiepersonalet enhver graviditetssak som oppstår innen tre måneder etter å ha mottatt vaksinen. Gravide kvinner som utilsiktet blir utsatt for LC16M8 -vaksinen og kvinner som blir gravide innen 3 måneder etter vaksinasjon, vil bli fulgt hver tredje måned til levering eller slutten av svangerskapet. De nyfødte og mors utfall vil bli spilt inn basert på poster på helsemessige anlegg. Graviditet i seg selv regnes ikke som en AEFI, men eventuelle komplikasjoner under graviditet skal betraktes som AEFI, og i noen tilfeller kan det betraktes som alvorlig AEFI. Spontane aborter, ødelagt ovum, fosterdød, dødfødsel, en elektiv avslutning for medisinsk begrunnelse og medfødte avvik som er rapportert i babyen, blir alltid betraktet som alvorlig AEFI, og informasjonen bør gis ved hjelp av en passende alvorlig AEFI -form.

   SAE og Aesis vil bli aktivt overvåket over 12 uker etter immunisering i sikkerhetskohorten og gjennom hele studievarigheten som en del av passiv overvåking.

5. LC16M8-vaksineeffektivitet ved bruk av test-negativ design: en observasjonell, prospektiv, helsemessig anleggsbasert studie, etter TND vil bli utført på hvert deltakende sted for å vurdere effektiviteten av vaksinering ved bruk av LC16M8-vaksinen. I TND-studien søker tilfellene og kontrollene begge tjenester for MPOX-diagnostisk testing og styring på grunn av MPOX-lignende sykdommer-tilfellene er de som tester positive for MPOX ved bruk av RT-PCR og kontrollene som tester negative. Som sådan kontrolleres skjevheten som er introdusert av helsetjenestersøkende forskjeller ved å implementere TND-studie for vaksineeffektivitet (VE) evaluering av sykdommens alvorlighetsgrad.

6. Statistiske hensyn

   1. Prøvestørrelse

      • Prøvestørrelse for VE -vurderingen: Vaksineeffektivitet vil bli estimert ved bruk av tilfeller og kontroller samlet basert på spesifikke inkludering/eksklusjon og samsvarskriterier. Detaljerte samsvarende prosedyrer vil bli beskrevet i den statistiske analyseplanen (SAP). Forutsatt at en vaksineeffektivitet på 70%, 20% presisjon, 30% vaksinedekning blant kontrollene, responsrate på 80% og et case-to-control-forhold på opptil 1: 4, vil totalt 1 990 deltakere (398 tilfeller og 1,592 kontroller) bli pålagt å estimere.
      • Prøvestørrelse for sikkerhetsvurderingen: Forutsatt at minst en hendelse med en hendelsesfrekvens på 1 per 3.333 vil bli observert med 95% CI, vil den nødvendige prøvestørrelsen for CEM være 10.000 lagdelt etter aldersgruppe.

   2. Statistisk analyse: For statistisk analyse vil det være to datasett: sikkerhetsdatasett som vil bli brukt til analyse av sikkerhet og overvåkningsdatasett som vil bli brukt til analyse av vaksineeffektivitet. Detaljene om de statistiske hensynene for hvert av endepunktene vil bli adressert i den dedikerte SAP. Denne delen presenterer sammendraget på høyt nivå av analysens hensyn.

      • Analyse av sikkerhetsdata: Analysen av SAE -er og AESIS vil omfatte data for alle deltakere. Deltakelsesgrad over tid vil bli beskrevet. Demografiske egenskaper vil bli oppsummert. I tillegg vil beskrivende analyse bli gjort på undergrupper av forskjellige aldersstrataer. Informasjon om baseline -egenskaper og potensielle kovariater som: Medisinsk historie og samtidig medisiner vil bli samlet inn.

   Observerte analyser vil bli utført for SAE-er og Aesis med et ukjent risikovindu. De observerte forekomstene for Aesis vil bli sammenlignet med bakgrunnshastigheter fra de mest passende kildene, inkludert nasjonal bakgrunnsrate av god kvalitet, vil bli brukt hvis tilgjengelig. Følsomhetsanalyser vil bli utført hvis de anses som passende. Den forventede frekvensen vil være alder og kjønnsstratifisert, og det standardiserte forekomstforholdet (SIR) vil bli beregnet. I tillegg vil frekvensen og andelen av deltakerne med minst en SAE eller AESI bli beregnet totalt sett etter hendelsestype og etter tid siden mottak av MPOX -vaksine, i dager. For hver type hendelse vil varigheten (i dager) bli beregnet, og deres middel/median og standardavvik/område vil bli rapportert så vel som alle følger. En kumulativ forekomst vil bli beregnet og plottet for å visualisere trender og identifisere inkonsekvente/uventede mønstre. For akutt aesis med et kjent risikovindu, vil en selvkontrollert risikointervallanalyse bli vurdert forutsatt at risikovinduet for den uønskede interessen av interesse er innen 42 dager, for å gi tilstrekkelig tid til kontrollperioden. For proporsjonene vil 95% konfidensintervaller bli beregnet ved hjelp av en eksakt metode. For hver type hendelse og alvorlighetsgrad vil varigheten (i dager) bli beregnet, og deres middel/median og standardavvik/område vil bli rapportert.

   • Analyse av vaksineeffektivitet: Den primære testnegative evalueringen vil definere tilfeller som de som tester positivt med RT-PCR for MPOX ved påmelding, og kontroller vil bli valgt for inkludering blant de som var RT-PCR-negative ved påmelding. For å justere for potensielle skjevheter relatert til valg av kontroller, vil ytterligere testnegative evalueringer inkludert basert på testing (ved påmelding og ved tre ukers oppfølging) av de uten hudlesjon ved presentasjon bli utført. I tillegg vil vaksinerte og uvaksinerte testnegative kontroller sammenlignes for forekomst av ikke-vaksine målrettede infeksjoner som varicella. Detaljer om disse analysene vil bli presentert i SAP. Valg av tilfeller og testnegative kontroller for alle testdesignanalyser vil bli utført av en person som ikke vil ha tilgang til informasjon om LC16M8-statusen til disse individene.

   For den primære endepunktanalysen (VE mot RT-PCR bekreftet MPOX), vil vi bruke betinget multivariabel logistisk regresjonsanalyse for å justere for forvirrende variabler. Helsesone, alder, kjønn, kalenderdato for testing, MPOX-alvorlighetsgrad ved presentasjon, Charlson komorbiditetsindeks og historie med koppervaksinasjon eller sykdom, og andre som passende vil bli betraktet som Confounders, de endelige VE-estimatene vil bli beregnet ved bruk av det justerte odden (AOR) for vaksinasjon ved bruk av følgende formel: VE = (1-A-a) × 100%. Imputasjon av manglende verdier i dataene vil bli vurdert basert på nivået av manglende data og distribusjonen av dataene. Prosedyrene for imputasjon vil bli beskrevet i SAP. Vi vil kvantifisere og måle presisjonen for enhver effektmodifisering eller forvirring inkludert for estimering av undergruppe. Hvis det eksisterer effektmodifisering, vil VE og CIS bli rapportert for hver undergruppe separat. Oddsforhold vil bli estimert ved eksponentiering av koeffisienten for vaksinasjon i modellene, og standardfeil for disse koeffisientene vil bli brukt til å beregne 2-sidige p-verdier og 95% konfidensintervaller for OR for TND. VE for det primære endepunktet vil bli beregnet separat for forskjellig vaksinasjonsstatus, fullstendig vaksinasjon, ufullstendig vaksinasjon og uvaksinert. Vi vil evaluere godheten til passform, identifisering av outliers og tilstedeværelsen av multippel co-linearitet.

   Ved å bruke tilbøyelighetspoengene vil vi beregne den omvendte sannsynligheten for å motta LC16M8 MPOX -vaksinevekting. Tropensitetsscore vil bli estimert ved bruk av de generaliserte styrte regresjonsmodellene (GBM) tilnærmingen basert på alder, kjønn, kalenderdato for testing, MPOX -alvorlighetsgrad ved presentasjon, Charlson komorbiditetsindeks og historie med kopper vaksinasjon eller sykdom. Vi vil gjennomføre den vektede logistiske regresjonsanalysen ved bruk av omvendt sannsynlighetsvekt for å estimere VE og dets 95% konfidensintervall.

7. Datahåndtering: Datahåndtering vil bli koordinert av INRB og vil bli støttet av IVI ved bruk av validerte databaser (eksempel, REDCAP). Alle dataene som genereres under gjennomføringen av studien vil bli lagt inn i Paper Case Report -skjemaet (CRF) og vil bli transkribert i respektive elektroniske saksrapportskjemaer (ECRF) eller direkte lagt inn på ECRF for hver deltaker som er registrert i studien.

Studiepersonalet vil hente ut alle data samlet inn i kildedokumenter og arbeidsbøker for datastyring i ECRF når det er nødvendig. Data vil bli lagt inn i datamaskiner i et dedikert område som ligger ved hjelp av dataregistreringsprogrammer som er spesielt opprettet for studien. Alle programmene vil inkorporere identifisering av de viktigste stansefeilene, rekkevidden og konsistenskontrollene med datainnføring. Dette datahåndteringssystemet vil gi feilrapporter og sammendragsrapporter for hver aktivitet. Databasestyringssystemet vil bli styrt av prinsippene som styrer biomedisinsk forskning som involverer mennesker, erklæringen om Helsingfors og god klinisk praksis (GCP). Det vil sikre deltakerens konfidensialitet ved ikke å la brukere koble navn til historien til medisinske hendelser til deltakernes deltakere. Tilgang til den elektroniske databasen og pengedataene vil kun være begrenset til autorisert studiepersonell. Dataene blir automatisk sikkerhetskopiert systematisk på studiestedet eller IVI eller Representative Server. I tillegg vil programvaren gi et revisjonsspor av alle sekvensielle endringer som er gjort. Datasikkerhet vil bli forsterket av automatisk datavirusskanning ved oppstart av datainnføring og datahåndteringssession, og passordbeskyttelse for tilgang til data og datahåndteringsprogramvare. Dataregistrering og rengjøring vil bli utført på nettstedene. Endelige datarens, frysing av data og dataanalyse vil bli utført av IVI eller utpekte implementeringspartnere. Alle datadokumenter, inkludert systemdokumenter, skjemaer, feilutganger og oppløsninger, vil bli oppbevart i et låst filskap for fremtidig referanse. Nødvendige tiltak vil bli iverksatt slik at former er beskyttet mot farer som råte, insekter og tyveri. Siden en database kan bli skadet eller tapt på mange måter, vil sikkerhetskopifiler bli holdt, og sikkerhetskopiering vil bli gjort regelmessig på eksterne lagringsenheter. Flere sikkerhetskopier av minst de tre siste generasjonene (en oppdatering i databasen oppretter en ny generasjon database) av databasen vil bli oppbevart siden feil som er funnet i et nylig datasett, kan kreve gjennomgang av en tidligere kopi av den. En sikkerhetskopi vil bli oppbevart på et geografisk separat sted. Loggene til hver sikkerhetskopi vil bli vedlikeholdt i en loggbok som inneholder databasenavnet, navnet på personen som gjennomførte sikkerhetskopiering, sikkerhetskopi, mediavekt og plassering av media.