Valutazione dell'efficacia e della sicurezza del vaccino MPOX LC16M8 nella Repubblica Democratica del Congo (RDC) (MPX-001)

1. Impegno della comunità: la mobilitazione della comunità verrà effettuata secondo il piano di comunicazione nazionale per la promozione della vaccinazione. I membri dello staff dello studio si impegneranno con leader religiosi, professionisti medici, capi di villaggi e opinion leader chiave per condividere informazioni sulla sorveglianza delle malattie MPOX, sulla disponibilità del vaccino e sulla vaccinazione. Inoltre, le informazioni dettagliate riguardanti i test MPOX disponibili e le strutture di trattamento che la comunità deve visitare se una persona sviluppa sintomi coerenti con MPOX o sviluppa eventi avversi dopo la vaccinazione saranno fornite nelle attività di coinvolgimento della comunità. Particolare enfasi sarà fatta nella messaggistica della comunità per incoraggiare tutti gli individui con sintomi compatibili con MPOX, indipendentemente dalla gravità della malattia e dallo stato di vaccinazione per cercare prontamente test e cure.

2. Sorveglianza delle malattie MPOX basata su strutture sanitarie migliorate: la sorveglianza MPOX basata su strutture sanitarie e migliorata sarà implementata per registrare i casi MPOX all'interno del bacino idrografico di vaccinazione. Lo studio verrà condotto in 2 o più zone sanitarie identificate come punti caldi dal governo della RDC.

   Le strutture sanitarie all'interno del bacino idrografico dello studio saranno dotate di attrezzature e forniture di test MPOX e il personale dello studio riceverà una formazione completa per l'indagine del caso MPOX, la raccolta e la gestione dei campioni. I laboratori preesistenti saranno supportati dal progetto per eseguire test RT-PCR e un sottoinsieme di campioni verrà spedito al laboratorio di microbiologia di riferimento presso la sede di INRB a Kinshasa per il controllo di qualità.

   I pazienti che si presentano in una struttura sanitaria di sorveglianza Sentinel con MPOX sospetta o probabile saranno affrontati per l'iscrizione. Per i pazienti che presentano lesioni cutanee, un tampone della pelle verrà raccolto da tutti i casi MPOX sospetti/probabili per il test utilizzando RT-PCR. Dei pazienti che presentano lesioni cutanee, cento pazienti saranno consecutivamente invitati a fornire tampone e saliva oro-faringea per valutare l'accuratezza diagnostica di altri campioni rispetto al tampone cutanea. Per i pazienti che si presentano senza lesioni cutanee, verrà prelevato tampone oro-faringea. A ciascun caso sospetto verrà richiesto informazioni di contatto (numero di telefono e/o descrizione della residenza). Dopo 3 settimane, il personale dello studio cercherà di contattare, per telefono e/o visita di persona, ciascuno sospettato che è stato testato negativo da RT-PCR all'iscrizione per valutare se l'individuo ha sperimentato o meno ulteriori sintomi e segni coerenti con MPOX sintomatico, in particolare lo sviluppo delle lesioni cutanee. Il personale dello studio cercherà di raccogliere tamponi cutanei o orofaringei da pazienti inizialmente negativi che hanno riportato ulteriori sintomi coerenti con MPOX sintomatico durante il periodo di tre settimane dopo l'iscrizione e di testare questi campioni per RT-PCR.

   • Procedura di laboratorio: reazione a catena della polimerasi in tempo reale (RT-PCR) per la presenza di MPXV nei tamponi cutanei di tutti i pazienti che presentano lesioni cutanee che suggeriscono MPOX verranno eseguite per la conferma di laboratorio e la diagnosi di MPOX. Per i pazienti che si presentano senza lesioni cutanee, il tampone oro-faringeo verrà testato utilizzando RT-PCR. I protocolli RT-PCR per il rilevamento di MPXV saranno eseguiti secondo le istruzioni del produttore, in linea con le linee guida dell'OMS per il rilevamento di MPXV.
   • Tipo di campione, raccolta, trasporto e stoccaggio: il materiale per lesioni cutanee include tamponi di superficie di lesione e/o essudato o croste di lesione. Le lesioni verranno tamponate vigorosamente per garantire che venga raccolto un adeguato DNA virale. I tamponi verranno trasportati a secco in tubi limitati o collocati in media di trasporto virale (VTM). Quando possibile, gli esemplari di due lesioni dovrebbero essere raccolti in un singolo tubo, preferibilmente da diverse posizioni sul corpo. Per i pazienti senza lesioni cutanee alla presentazione, verranno prelevati tamponi oro-faringei. I campioni verranno conservati a 2-8 ° C se elaborati entro 72 ore. I campioni che vengono spediti ai laboratori di riferimento saranno conservati a -20 ° C o inferiori. La conservazione a lungo termine (> 60 giorni) sarà a -70 ° C. Tutti gli esemplari trasportati dovrebbero avere un packaging triplo, etichettatura e documentazione appropriati.

3. Vaccinazione con vaccino LC16M8: poiché lo studio mira a generare efficacia del vaccino contro il mondo reale sfruttando la strategia nazionale di vaccinazione MPOX della DRC, la vaccinazione sarà condotta in 2-3 zone di salute selezionate che soddisfano i criteri per un hotspot come definito dalla strategia di vaccinazione DRC per la consegna di vaccini target.

   La selezione di zone sanitarie/area per lo studio in cui dovrebbe essere offerto LC16M8 a tutti o più di un anno o più, sarà determinata in base agli ultimi dati epidemiologici MPOX, alla fattibilità operativa e alle infrastrutture di ricerca esistenti in stretta consultazione con la DRC Moh, l'Institut National de Santé Publique (INSP) e le partiters. A causa di focolai di MPOX in corso in più province nella RDC, gli investigatori garantiranno anche dosi sufficienti e consegnate a zone/aree sanitarie selezionate per raggiungere la copertura minima richiesta per lo studio (cioè una copertura del 30%). I dettagli della strategia di vaccinazione saranno determinati in stretta collaborazione con le autorità locali di sanità pubblica.

   UN. Registrazione delle informazioni sulla vaccinazione: poiché il vaccino MPOX viene offerto nell'ambito della strategia nazionale di vaccinazione MPOX della RDC, la procedura di consenso/assenso per la vaccinazione verrà effettuata secondo il programma di immunizzazione di salute pubblica di routine. I siti/centri di vaccinazione raccoglieranno anche il registro di vaccinazione MPOX secondo la pratica di routine e forniranno una carta di vaccinazione insieme a istruzioni dettagliate su come trattenerla in modo sicuro per riferimento futuro.

   Oltre alle pratiche di immunizzazione di routine, ogni persona che riceve vaccino LC16M8 in zone/aree di salute selezionate verrà chiesto di fornire informazioni biometriche (ad esempio, scanner Iris). Il personale dello studio raccoglierà il consenso/assenso informato dai vaccini prima di raccogliere dati biometrici. Le informazioni biometriche raccolte insieme ai record di immunizzazione MPOX saranno registrate su un database dedicato (ad esempio, la piattaforma RedCap), che sarà mantenuta dall'INRB. Nel caso in cui i vaccini si rifiutano per fornire qualsiasi informazione biometrica a scopo di studio, verrà raccolto solo il registro di immunizzazione basato su carta secondo la pratica di routine.

   Per coloro che hanno accettato di fornire informazioni biometriche, i registri delle vaccinazioni saranno uniti con informazioni biometriche fornite. Per il registro cartaceo, verrà inserito nel database di vaccinazione elettronica (ovvero la piattaforma RedCap gestita da INRB). Il database di vaccinazione includerà identificatori personali chiave, che verranno utilizzati in uno "strumento di analisi" elettronico, come quello sviluppato internamente dall'International Vaccine Institute (IVI), che è un software in grado di collegare i dati sociomografici di un individuo a un database di registro di vaccino. Informazioni biometriche e/o "strumento di analisi" sul database di vaccinazione elettronica verranno utilizzati per identificare correttamente la cronologia della vaccinazione MPOX per coloro che sono iscritti allo studio caso-controllo negativo per consentire il calcolo delle stime VE

4. Il monitoraggio della sicurezza a seguito dell'immunizzazione con vaccino LC16M8: tutti i partecipanti che ricevono il vaccino LC16M8 saranno osservati per i primi 30 minuti di vaccinazione secondo la strategia di vaccinazione nazionale della RDC. Il monitoraggio della sicurezza del vaccino LC16M8 somministrato durante la vaccinazione sarà valutato attraverso:

   1. Un monitoraggio degli eventi di coorte (CEM), uno studio di coorte prospettico osservativo: durante la visita di iscrizione/vaccinazione, i partecipanti saranno consecutivi invitati ad essere iscritti al sottoinsieme di sicurezza fino a quando non sarà raggiunta la dimensione del campione di 10.000. L'iscrizione mira a includere un numero proporzionale di partecipanti di varie fasce di età, tra cui 1-5 anni, 6-12 anni e 13-17 anni, con rappresentanza di entrambi i sessi. I vaccini iscritti verranno seguiti attivamente tramite telefonate/visite a domicilio/visite di strutture sanitarie per la valutazione SAES e ASESS a intervalli settimanali per il primo mese e poi a intervalli mensili fino a 12 settimane dopo la vaccinazione. Verrà consigliato ai vaccini/genitori/tutori di tornare alla struttura sanitaria Sentinel se si verifica un evento grave in qualsiasi momento. Tutti gli eventi avversi tra cui AESI e SAES saranno valutati utilizzando CRFS adattati da strumenti esistenti del protocollo dell'OMS. Tutti i SAE e l'Aesis saranno valutati per correlazione, serietà, previsto e risultato.

      I partecipanti avranno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo. I partecipanti ritirati non saranno sostituiti dopo la fine del reclutamento di partecipanti. I dati raccolti dai partecipanti ritirati verranno utilizzati a fini di studio. Un partecipante sarà considerato come follow-up perduto dopo che sono stati fatti tre tentativi non riusciti per contattare il partecipante, per telefono/visita a casa. I partecipanti che si perdono al follow-up non saranno sostituiti dopo il completamento dell'iscrizione.

   2. Una sorveglianza passiva nei siti di sorveglianza di Sentinel: la sorveglianza passiva AEFI sarà condotta presso strutture sanitarie designate all'interno del bacino idrografico. Pertanto, i dati su SAES e AESI saranno raccolti attraverso i registri delle strutture sanitarie o la segnalazione volontariamente degli eventi da parte dei vaccini/genitori o tutori (dati auto-segnalati) e da parte degli operatori sanitari. Le cartelle cliniche in queste strutture verranno regolarmente riviste per rilevare eventuali potenziali eventi avversi gravi o esi associati alla vaccinazione, tra cui il giudizio di causalità, relazione, gravità e relazione temporale con la vaccinazione. I potenziali SAE e AESI saranno registrati in forme dedicate da un professionista sanitario addestrato. I dati di vaccinazione saranno collegati ai dati di sorveglianza passiva utilizzando lo stesso strumento di database/analisi utilizzato per l'accertamento della vaccinazione nello studio VE.

   Le partecipanti alle donne in età fertile saranno istruite a riferire al personale di studio qualsiasi caso di gravidanza che si verifica entro tre mesi dalla ricezione del vaccino. Le donne in gravidanza che sono inavvertitamente esposte al vaccino LC16M8 e le donne che rimangono incinte entro 3 mesi dalla vaccinazione saranno seguite ogni tre mesi fino al parto o alla fine della gravidanza. I risultati neonatali e materni saranno registrati in base ai record presso la struttura sanitaria. La gravidanza stessa non è considerata un AEFI, ma qualsiasi complicanza durante la gravidanza deve essere considerata come AEFI e in alcuni casi potrebbe essere considerata AEFI grave. Gli aborti spontanei, l'ovum rovinato, la morte fetale, il parto morto, una risoluzione elettiva per la logica medica e le anomalie congenite riportate nel bambino sono sempre considerate aefi e le informazioni dovrebbero essere fornite utilizzando una forma aefi adeguata.

   SAE e Asies saranno attivamente monitorati più di 12 settimane dopo l'immunizzazione nella coorte di sicurezza e per tutta la durata dello studio nell'ambito della sorveglianza passiva.

5. L'efficacia del vaccino LC16M8 utilizzando la progettazione negativa del test: uno studio osservazionale, prospettico, basato sulle strutture sanitarie, a seguito del TND verrà effettuato in ciascun sito partecipante per valutare l'efficacia della vaccinazione utilizzando il vaccino LC16M8. Nello studio TND, i casi e i controlli sono entrambi in cerca di servizi per i test diagnostici MPOX e la gestione a causa di malattie simili a MPOX-i casi sono quelli che sono positivi per MPOX usando RT-PCR e i controlli di test negativi. Pertanto, il pregiudizio introdotto dalle differenze di ricerca di assistenza sanitaria è controllata implementando lo studio TND per la valutazione dell'efficacia del vaccino (VE) mediante gravità della malattia.

6. Considerazioni statistiche

   1. Dimensione del campione

      • Dimensione del campione per la valutazione VE: l'efficacia del vaccino verrà stimato usando casi e controlli assemblati in base a specifici criteri di inclusione/esclusione e corrispondenza. Le procedure di corrispondenza dettagliate saranno descritte nel piano di analisi statistica (SAP). Supponendo un'efficacia del vaccino del 70%, una precisione del 20%, una copertura del vaccino al 30% tra i controlli, un tasso di risposta dell'80% e un rapporto caso-controllo di fino a 1: 4, un totale di 1.990 partecipanti (398 casi e 1.592 controlli) sarà necessario per stimare VE.
      • Dimensione del campione per la valutazione della sicurezza: supponendo che almeno un evento con una frequenza di eventi di 1 per 3.333 sarà osservato con IC al 95%, la dimensione del campione richiesta per il CEM sarà stratificata per fascia d'età.

   2. Analisi statistica: per l'analisi statistica, ci saranno due set di dati: set di dati di sicurezza che verranno utilizzati per l'analisi del set di dati di sicurezza e sorveglianza che verrà utilizzato per l'analisi dell'efficacia del vaccino. I dettagli delle considerazioni statistiche per ciascuno degli endpoint saranno affrontati nella SAP dedicata. Questa sezione presenta il riepilogo di alto livello delle considerazioni di analisi.

      • Analisi dei dati sulla sicurezza: l'analisi di SAES e ASES includerà i dati per tutti i partecipanti. Verranno descritti i tassi di partecipazione nel tempo. Le caratteristiche demografiche saranno riassunte. Inoltre, l'analisi descrittiva verrà eseguita su sottogruppi di diversi strati di età. Verranno raccolte informazioni sulle caratteristiche di base e le potenziali covariate come: storia medica e medicinali concomitanti.

   Verranno eseguite analisi osservate a sopravvalutazione per SAE e ASES con una finestra di rischio sconosciuta. Le incidenze osservate per l'Aesis verranno confrontate con i tassi di fondo dalle fonti più appropriate, comprese le tariffe di background nazionali di buona qualità, se disponibili. Le analisi di sensibilità verranno eseguite se ritenute appropriate. Il tasso atteso sarà l'età e il sesso stratificato e il rapporto di incidenza standardizzato (SIR) verrà calcolato. Inoltre, la frequenza e la proporzione di partecipanti con almeno un SAE o AESI saranno calcolati complessivamente, per tipo di evento e per tempo dalla ricezione del vaccino MPOX, in giorni. Per ogni tipo di evento, la durata (in giorni) verrà calcolata e la loro media/mediana e deviazione standard verranno riportate e qualsiasi sequela. Verrà calcolata e tracciata un'incidenza cumulativa per visualizzare le tendenze e identificare modelli incoerenti/imprevisti. Per l'Asisi acuta con una finestra di rischio nota, verrà considerata un'analisi di intervallo di rischio autonomo a condizione che la finestra di rischio per l'evento di interesse avverso sia entro 42 giorni, per consentire un tempo sufficiente per il periodo di controllo. Per le proporzioni, gli intervalli di confidenza al 95% verranno calcolati usando un metodo esatto. Per ogni tipo di evento e gravità, la durata (in giorni) verrà calcolata e la loro media/mediana e intervallo standard verranno riportate.

   • Analisi dell'efficacia del vaccino: la valutazione primaria negativa del test definirà i casi come quelli che risultano positivi per RT-PCR per MPOX all'iscrizione e i controlli saranno selezionati per l'inclusione tra quelli che erano RT-PCR-negativi all'iscrizione. Per adattarsi a potenziali distorsioni relative alla selezione dei controlli, verranno eseguite ulteriori valutazioni negative di test, tra cui basate sui test (all'iscrizione e a tre settimane di follow -up) di quelli senza una lesione cutanea alla presentazione. Inoltre, i controlli negativi di test vaccinati e non vaccinati verranno confrontati per l'incidenza di infezioni target non vaccine come la varicella. I dettagli di queste analisi saranno presentati nella SAP. La selezione dei casi e i controlli negativi al test per tutte le analisi di progettazione del test saranno condotti da un individuo che non avrà accesso a informazioni sullo stato LC16M8 di questi individui.

   Per l'analisi endpoint primaria (VE contro RT-PCR confermata MPOX), useremo l'analisi di regressione logistica multivariabile condizionale per regolare le variabili confondenti. Zona di salute, età, sesso, data del calendario dei test, gravità di MPOX alla presentazione, indice di comorbidità di Charlson e storia della vaccinazione del vaiolo o della malattia, e altri, a seconda dei casi, saranno considerate come confondenti, le stime finali verranno calcolate usando il rapporto odds rettificato (AOR) per la vaccinazione usando la seguente formula: VE = (1-AOR) × 100%. L'imputazione dei valori mancanti nei dati verrà considerata in base al livello dei dati mancanti e alla distribuzione dei dati. Le procedure per l'imputazione saranno descritte nella SAP. Quantificare e misurare la precisione di qualsiasi modifica o confusione dell'effetto, inclusa per la stima VE per sottogruppo. Se esiste una modifica dell'effetto, VE e CIS saranno riportati separatamente per ciascun sottogruppo. I rapporti di probabilità saranno stimati mediante esponenziale del coefficiente per la vaccinazione nei modelli e gli errori standard per questi coefficienti saranno utilizzati per calcolare i valori P a 2 lati e intervalli di confidenza al 95% per gli OR per TND. VE per l'endpoint primario verrà calcolato separatamente per diversi stato di vaccinazione, vaccinazione completa, vaccinazione incompleta e non vaccinata. Valuteremo la bontà di adattamento, l'identificazione dei valori anomali e la presenza di co-linearità multipla.

   Usando il punteggio di propensione, calcoleremo la probabilità inversa di ricevere la ponderazione del vaccino contro il vaccino MPOX LC16M8. Il punteggio di propensione sarà stimato utilizzando l'approccio dei modelli di regressione potenziata generalizzata (GBM) in base all'età, al sesso, alla data del calendario dei test, alla gravità MPOX alla presentazione, all'indice di comorbidità di Charlson e alla storia della vaccinazione del vaiolo o della malattia. Condurremo l'analisi di regressione logistica ponderata mediante ponderazione inversa della probabilità per stimare VE e il suo intervallo di confidenza al 95%.

7. Gestione dei dati: la gestione dei dati sarà coordinata da INRB e sarà supportata da IVI utilizzando database validati (esempio, RedCap). Tutti i dati generati durante lo svolgimento dello studio verranno inseriti nel modulo del caso clinico (CRF) e verranno trascritti nei rispettivi moduli di casi elettronici (ECRF) o inseriti direttamente sull'ECRF per ciascun partecipante iscritto allo studio.

Il personale di studio estraggerà tutti i dati raccolti nei documenti di origine e nelle cartelle di lavoro per l'informatizzazione nell'ECRF quando richiesto. I dati verranno inseriti in computer in un'area dedicata situata utilizzando programmi di immissione dei dati appositamente creati per lo studio. Tutti i programmi integreranno l'identificazione degli errori di punzonatura dei tasti, dell'intervallo e dei controlli di coerenza con l'inserimento dei dati. Questo sistema di gestione dei dati fornirà report di errore e report di riepilogo per ciascuna attività. Il sistema di gestione del database sarà guidato dai principi che governano la ricerca biomedica che coinvolge soggetti umani, la dichiarazione di Helsinki e una buona pratica clinica (GCP). Garantirà la riservatezza dei partecipanti non consentendo agli utenti di collegare i nomi con la storia degli eventi medici dei partecipanti allo studio. L'accesso al database elettronico e ai dati a copia dura sarà limitato solo al personale di studio autorizzato. I dati verranno eseguiti automaticamente sistematicamente sul sito di studio o IVI o sul server rappresentativo. Inoltre, il software fornirà una scia di audit di tutte le modifiche sequenziali apportate. La sicurezza dei dati sarà aumentata dalla scansione automatica dei virus informatici all'avvio della sessione di immissione dei dati e gestione dei dati e protezione con password per l'accesso al software di gestione dei dati e dei dati. L'immissione e la pulizia dei dati verranno condotti nei siti. La pulizia dei dati finali, il congelamento dei dati e l'analisi dei dati saranno eseguiti da IVI o partner di implementazione designati. Tutti i documenti di dati, inclusi documenti di sistemi, moduli, output di errori e risoluzioni, saranno mantenuti in un gabinetto bloccato per riferimento futuro. Verranno prese misure necessarie in modo che le forme siano protette da pericoli come marciume, insetti e furto. Poiché un database potrebbe essere danneggiato o perso in molti modi, verranno mantenuti i file di backup e i backup verranno effettuati regolarmente su dispositivi di archiviazione esterni. Verranno mantenuti più backup di almeno le ultime tre generazioni (un aggiornamento nel database crea una nuova generazione di database) del database poiché gli errori trovati in un recente set di dati potrebbero richiedere la revisione di una copia precedente. Una copia di backup verrà conservata in una posizione geograficamente separata. I registri di ogni backup saranno mantenuti in un diario di bordo che contiene il nome del database, il nome della persona che ha condotto il backup, la data di backup, il nome dei media e la posizione dei media.