Evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van LC16M8 MPOX -vaccin in de Democratische Republiek Congo (DRC) (MPX-001)

1. Betrokkenheid van de gemeenschap: de mobilisatie van de gemeenschap zal worden uitgevoerd volgens het nationale communicatieplan voor de vaccinatiebevordering. Studiepersoneel zullen in contact komen met religieuze leiders, medische professionals, dorpenhoofden en belangrijke opinieleiders om informatie te delen over de MPOX -ziekte -surveillance, de beschikbaarheid van het vaccin en de vaccinatie. Bovendien zullen gedetailleerde informatie over de beschikbare MPOX -test- en behandelingsfaciliteiten die de gemeenschap moet bezoeken als iemand symptomen ontwikkelt die consistent zijn met MPOX of bijwerkingen ontwikkelt na vaccinatie in de activiteiten op de gemeenschap. Er zal speciale nadruk worden gelegd in de gemeenschapsberichten om alle personen met MPOX-compatibele symptomen aan te moedigen, ongeacht de ernst van de ziekte en de vaccinatiestatus om onmiddellijk te testen en zorg te zoeken.

2. Verbeterde gezondheidsinstellingen op basis van gezondheidsfaciliteiten op MPOX Disease Surveillance: op gezondheidsfaciliteiten gebaseerde en verbeterde MPOX-surveillance zal worden geïmplementeerd om MPOX-gevallen op te nemen binnen het vaccinatiegebied. De studie zal worden uitgevoerd in 2 of meer gezondheidszones die door de DRC -regering als hotspots zijn geïdentificeerd.

   De zorginstellingen in het stroomgebied van de studie zullen worden uitgerust met MPOX -testapparatuur en -benodigdheden en het studiepersoneel krijgt een uitgebreide training voor het MPOX -casusonderzoek, de monsterverzameling en het management. Reeds bestaande laboratoria worden door het project ondersteund om RT-PCR-tests uit te voeren, en een subset van monsters zal worden verzonden naar het Reference Microbiology Laboratory op INRB-hoofdkantoor in Kinshasa voor kwaliteitscontrole.

   Patiënten die zich presenteren bij een Sentinel Surveillance Healthcare -faciliteit met vermoedelijke of waarschijnlijke MPOX worden benaderd voor inschrijving. Voor patiënten met huidlaesies zal een wattenstaafje van de huid worden verzameld uit alle vermoedelijke/waarschijnlijke MPOX-gevallen voor testen met behulp van RT-PCR. Van de patiënten met huidlaesies, zullen honderd patiënten opeenvolgend worden uitgenodigd om oro-faryngeale wattenstaafje en speeksel te bieden om de diagnostische nauwkeurigheid van andere monsters te beoordelen in vergelijking met huidwandje. Voor patiënten die zich presenteren zonder huidlaesies, zal oro-faryngeale wattenstaafje worden genomen. Elke vermoedelijke zaak wordt gevraagd om contactgegevens (telefoonnummer en/of beschrijving van de verblijf). Na 3 weken zullen studiemedewerkers proberen contact op te nemen, telefonisch en/of persoonlijk bezoek, elk vermoedelijk geval dat negatief heeft getest door RT-PCR bij inschrijving om te beoordelen of de persoon al dan niet aanvullende symptomen en tekenen heeft ervaren die consistent zijn met symptomatische MPOX, met name de ontwikkeling van huidlaesies. Het studiepersoneel zal proberen huid- of oropharyngeale wattenstaafjes te verzamelen van aanvankelijk testnegatieve patiënten die meldden dat ze extra symptomen ervaren die consistent zijn met symptomatische MPOX tijdens de periode na de inschrijving van drie weken en om deze monsters te testen door RT-PCR.

   • Laboratoriumprocedure: Real-time polymerasekettingreactie (RT-PCR) voor de aanwezigheid van MPXV bij huidstrijkjes van alle patiënten met huidlaesies die wijzen op MPOX zal worden uitgevoerd voor laboratoriumbevestiging en diagnose van MPOX. Voor patiënten die zich presenteren zonder huidlaesies, worden oro-faryngeale wattenstaafje getest met RT-PCR. De RT-PCR-protocollen voor de detectie van MPXV zullen worden uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant, in overeenstemming met de WHO-richtlijnen voor de detectie van MPXV.
   • Specimentype, verzameling, transport en opslag: huidlaesiemateriaal omvat wattenstaafjes van laesieoppervlak en/of exsudaat, of laesiekasten. Laesies worden krachtig geveegd om ervoor te zorgen dat voldoende virale DNA wordt verzameld. Sietjes zullen ofwel droog worden getransporteerd in afgedekte buizen of worden geplaatst in virale transportmedia (VTM). Waar mogelijk moeten monsters uit twee laesies worden verzameld in één enkele buis, bij voorkeur uit verschillende locaties op het lichaam. Voor patiënten zonder huidlaesies bij presentatie zullen oro-faryngeale wattenstaafjes worden genomen. Monsters worden opgeslagen bij 2-8 ° C indien verwerkt binnen 72 uur. Monsters die worden verzonden naar referentie -laboratoria worden opgeslagen bij -20 ° C of lager. Opslag op langere termijn (> 60 dagen) is op -70 ° C. Alle getransporteerde exemplaren moeten geschikte drievoudige verpakkingen, etikettering en documentatie hebben.

3. Vaccinatie met behulp van LC16M8-vaccin: aangezien de studie als doel heeft om de effectiviteit van de real-world vaccin te genereren door gebruik te maken van de nationale MPOX-vaccinatiestrategie van DRC, zal de vaccinatie worden uitgevoerd in 2 tot 3 geselecteerde gezondheidszones/-gebieden die voldoen aan de criteria voor een hotspot zoals gedefinieerd door de DRC-vaccinatiestrategie voor gerichte vaccinatiestrategie.

   Selectie van gezondheidszones/gebied voor de studie waarbij naar verwachting LC16M8 aan iedereen een jaar of ouder wordt aangeboden, zal worden bepaald op basis van de nieuwste MPOX -epidemiologische gegevens, operationele haalbaarheid en bestaande onderzoeksinfrastructuur in nauw overleg met DRC MOH, Institut National De Santé Publique (Insp) en lokale belanghebbenden. Vanwege de lopende MPOX-uitbraken in meerdere provincies in DRC, zullen onderzoekers er ook voor zorgen dat voldoende doses worden toegewezen en geleverd aan geselecteerde gezondheidszones/gebieden om minimale dekking te bereiken die nodig zijn voor het onderzoek (d.w.z. 30% dekking). Details van de vaccinatiestrategie zullen worden bepaald in nauwe samenwerking met lokale volksgezondheidsautoriteiten.

   A. Vaccinatie -informatieregistratie: aangezien het MPOX -vaccin wordt aangeboden als onderdeel van de nationale MPOX -vaccinatiestrategie van DRC, zal toestemming/instemmingsprocedure voor de vaccinatie worden uitgevoerd volgens het routinematige immunisatieprogramma voor de volksgezondheid. Vaccinatielocaties/centra zullen ook volgens de routine -praktijk het MPOX -vaccinatieregister innen en een vaccinatiekaart bieden, samen met gedetailleerde instructies over hoe deze veilig te behouden voor toekomstige referentie.

   Naast routinematige immunisatiepraktijken wordt elke persoon die LC16M8 -vaccin in geselecteerde gezondheidszones/gebieden ontvangt gevraagd om biometrische informatie te verstrekken (d.w.z. irisscanner). Studiepersoneel zal geïnformeerde toestemming/instemming van vaccines verzamelen voordat ze biometrische gegevens verzamelen. Verzamelde biometrische informatie samen met MPOX -immunisatierecords wordt geregistreerd in een speciale database (bijv. RedCap -platform), die door de INRB zal worden gehandhaafd. In het geval dat vaccinines afwijzen om biometrische informatie te verstrekken voor het onderzoeksdoel, zal alleen papiergebaseerde immunisatieregistry worden verzameld volgens de routinematige praktijk.

   Voor degenen die ermee hebben ingestemd om biometrische informatie te verstrekken, zullen vaccinatiegegevens worden samengevoegd met verstrekte biometrische informatie. Voor papieren register zal het worden ingevoerd in elektronische vaccinatiedatabase (d.w.z. RedCap-platform beheerd door INRB). De vaccinatiedatabase zal belangrijke persoonlijke identificatiegegevens bevatten, die zullen worden gebruikt in een elektronische "parsing-tool", zoals die in eigen huis ontwikkeld door het International Vaccine Institute (IVI), een software die in staat is sociodemografische gegevens van een individu te koppelen aan een vaccinregistratiedatabase. Biometrische informatie en/of "parsing-tool" op de database van elektronische vaccinatie zal worden gebruikt om de MPOX-vaccinatiegeschiedenis correct te identificeren voor diegenen die zijn ingeschreven in de test-negatieve case-control studie om de berekening van VE-schattingen mogelijk te maken

4. Veiligheidsmonitoring na immunisatie met LC16M8 -vaccin: alle deelnemers die het LC16M8 -vaccin ontvangen, worden waargenomen voor de eerste 30 minuten vaccinatie volgens de nationale vaccinatiestrategie van de DRC. De monitoring van de LC16M8 -vaccinveiligheid die tijdens vaccinatie wordt toegediend, wordt beoordeeld door:

   1. Een cohortevenementmonitoring (CEM), een observationele prospectieve cohortstudie: bij inschrijving/vaccinatiebezoek zullen deelnemers opeenvolgend worden uitgenodigd om in de veiligheidssubset te worden ingeschreven totdat de steekproefgrootte van 10.000 is bereikt. De inschrijving is bedoeld om een proportioneel aantal deelnemers uit verschillende leeftijdsgroepen op te nemen, waaronder 1-5 jaar, 6-12 jaar en 13-17 jaar, met vertegenwoordiging van beide geslachten. Ingeschreven vaccines worden actief gevolgd via telefoongesprekken/thuisbezoeken/bezoeken van gezondheidsfaciliteiten voor de SAES- en Aesis -beoordeling met wekelijkse intervallen voor de eerste maand en vervolgens met maandelijkse intervallen tot 12 weken na vaccinatie. Vaccinines/ouders/voogden zullen worden geadviseerd om terug te keren naar de Sentinel Health Facility als er op elk moment een serieuze gebeurtenis plaatsvindt. Alle bijwerkingen, inclusief aesis en SAE's, worden beoordeeld met behulp van CRF's aangepast van bestaande tools van WHO -protocol. Alle SAE's en aesis zullen worden beoordeeld op verwantschap, ernst, verwachting en uitkomst.

      Deelnemers hebben het recht om zich op elk gewenst moment en om welke reden dan ook uit het onderzoek terug te trekken. Intrekking deelnemers worden niet vervangen nadat de werving van deelnemers is afgelopen. Gegevens verzameld van ingetrokken deelnemers zullen worden gebruikt voor studiedoeleinden. Een deelnemer wordt beschouwd als verloren aan follow-up nadat drie gedocumenteerde mislukte pogingen zijn gedaan om contact op te nemen met de deelnemer, per telefoon/thuisbezoek. Deelnemers die verloren gaan voor follow-up worden niet vervangen nadat de inschrijving is voltooid.

   2. Een passieve surveillance op Sentinel Surveillance -locaties: passieve AEFI -surveillance zal worden uitgevoerd in aangewezen gezondheidsfaciliteiten in het stroomgebied. Daarom zullen gegevens over SAES & AESI worden verzameld via records voor gezondheidsfaciliteiten of vrijwillig rapporteren van gebeurtenissen (en) door de vaccininees/ouders of voogden (zelfgerapporteerde gegevens) en door werknemers in de gezondheidszorg. Medische dossiers in deze faciliteiten zullen regelmatig worden beoordeeld om potentiële ernstige bijwerkingen of aesis te detecteren die verband houden met vaccinatie, inclusief beoordeling van causaliteit, verwantschap, ernst en tijdelijke relatie met vaccinatie. Potentiële SAE's en AESI zullen worden vastgelegd in toegewijde vormen door een getrainde gezondheidsster. Vaccinatiegegevens worden gekoppeld aan de passieve surveillancegegevens met dezelfde database/parsing -tool die wordt gebruikt voor vaccinatie -vaststelling in de VE -studie.

   Deelnemers aan vrouwelijke studie van de vruchtbare leeftijd zullen worden geïnstrueerd om aan het studiepersoneel elk zwangerschapsgeval te rapporteren dat plaatsvindt binnen drie maanden na ontvangst van het vaccin. Zwangere vrouwen die onbedoeld worden blootgesteld aan het LC16M8 -vaccin en vrouwen die binnen 3 maanden na vaccinatie zwanger worden, worden om de drie maanden gevolgd tot de bevalling of het einde van de zwangerschap. De neonatale en moederlijke resultaten zullen worden vastgelegd op basis van records bij de gezondheidsfaciliteit. Zwangerschap zelf wordt niet beschouwd als een AEFI, maar alle complicaties tijdens de zwangerschap moeten als AEFI worden beschouwd en kunnen in sommige gevallen als ernstige AEFI worden beschouwd. Spontane abortussen, verwoeste eicel, foetale dood, doodgeboorte, een electieve beëindiging voor medische redenen en aangeboren afwijkingen die bij de baby worden gerapporteerd, worden altijd beschouwd als ernstige AEFI, en de informatie moet worden verstrekt met behulp van een geschikte ernstige AEFI -vorm.

   SAE en aesis zullen actief worden gemonitord gedurende 12 weken na immunisatie in het veiligheidscohort en gedurende de onderzoeksduur als onderdeel van passieve surveillance.

5. LC16M8-effectiviteit van vaccin met behulp van het testnegatieve ontwerp: een observationele, prospectieve, gezondheidsfaciliteitenstudie, na de TND zal worden uitgevoerd op elke deelnemende site om de effectiviteit van vaccinatie te beoordelen met behulp van het LC16M8-vaccin. In de TND-studie zijn de gevallen en controles beide op zoek naar diensten voor MPOX-diagnostische tests en -beheer vanwege MPOX-achtige ziekten-de gevallen zijn die positief zijn voor MPOX met behulp van RT-PCR en de controles die negatief testen. Als zodanig wordt de vooringenomenheid die wordt geïntroduceerd door verschillen op zoek naar gezondheidszorg, gecontroleerd door de implementatie van TND-studie voor evaluatie van vaccineffectiviteit (VE) door ernst van de ziekte.

6. Statistische overwegingen

   1. Steekproefgrootte

      • Steekproefgrootte voor de VE -beoordeling: Vaccineffectiviteit wordt geschat met behulp van gevallen en bedieningselementen geassembleerd op basis van specifieke inclusie/uitsluiting en overeenkomende criteria. Gedetailleerde matchingprocedures worden beschreven in het statistische analyseplan (SAP). Uitgaande van een vaccineffectiviteit van 70%, 20% precisie, 30% vaccindekking tussen de controles, het responspercentage van 80% en een case-to-control ratio tot 1: 4, in totaal 1.990 deelnemers (398 gevallen en 1.592 controles) moeten een schatting maken.
      • Steekproefgrootte voor de veiligheidsbeoordeling: ervan uitgaande dat ten minste één gebeurtenis met een gebeurtenisfrequentie van 1 per 3.333 wordt waargenomen met 95% BI, zal de vereiste steekproefomvang voor de CEM 10.000 gestratificeerd worden per leeftijdsgroep.

   2. Statistische analyse: voor statistische analyse zullen er twee gegevenssets zijn: veiligheidsgegevensset die zullen worden gebruikt voor de analyse van de veiligheids- en bewakingsgegevensset die zal worden gebruikt voor de analyse van de effectiviteit van vaccin. De details van de statistische overwegingen voor elk van de eindpunten zullen worden aangepakt in het speciale SAP. Deze sectie presenteert de samenvatting op hoog niveau van de overwegingen van de analyse.

      • Analyse van veiligheidsgegevens: de analyse van SAE's en Aesis omvat gegevens voor alle deelnemers. Deelnamepercentages in de loop van de tijd worden beschreven. Demografische kenmerken zullen worden samengevat. Bovendien zal beschrijvende analyse worden uitgevoerd op subgroepen van verschillende leeftijdsstrata. Informatie over basiskenmerken en potentiële covariaten zoals: medische geschiedenis en gelijktijdige geneesmiddelen zal worden verzameld.

   Waargenomen tot verwachte analyses zullen worden uitgevoerd voor SAE's en aesis met een onbekend risicovenster. De waargenomen incidenten voor aesis zullen worden vergeleken met achtergrondpercentages uit de meest geschikte bronnen, waaronder nationale achtergrondpercentages van goede kwaliteit, zullen worden gebruikt indien beschikbaar. Gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd indien geschikt geacht. De verwachte snelheid zal leeftijd en geslachtsgebonden zijn en de gestandaardiseerde incidentie-ratio (SIR) zal worden berekend. Bovendien worden de frequentie en het aandeel deelnemers met ten minste één SAE of AESI in het algemeen berekend, per gebeurtenistype en per tijd sinds ontvangst van MPOX -vaccin, in dagen. Voor elk type gebeurtenis zal de duur (in dagen) worden berekend en zullen hun gemiddelde/mediaan- en standaardafwijking/bereik worden gerapporteerd evenals alle gevolgen. Een cumulatieve incidentie zal worden berekend en uitgezet om trends te visualiseren en inconsistente/onverwachte patronen te identificeren. Voor acute aesis met een bekend risicovenster zal een zelfgestuurde risico-intervalanalyse worden beschouwd, op voorwaarde dat het risicovenster voor de bijwerkingen van belang binnen 42 dagen is, om voldoende tijd te geven voor de controleperiode. Voor de verhoudingen worden de betrouwbaarheidsintervallen van 95% berekend met behulp van een exacte methode. Voor elk type gebeurtenis en ernst wordt de duur (in dagen) berekend en zal hun gemiddelde/mediaan- en standaardafwijking/bereik worden gerapporteerd.

   • Analyse van vaccineffectiviteit: de primaire testnegatieve evaluatie zal gevallen definiëren als degenen die positief testen door RT-PCR op MPOX bij inschrijving, en controles zullen worden geselecteerd voor opname uit degenen die RT-PCR-negatief bij inschrijving waren. Om aan te passen voor potentiële bias met betrekking tot de selectie van controles, zullen aanvullende test negatieve evaluaties, waaronder op basis van testen (bij inschrijving en na drie weken follow -up) van mensen zonder huidlaesie bij presentatie worden uitgevoerd. Bovendien zullen gevaccineerde en niet-gevaccineerde test negatieve controles worden vergeleken voor de incidentie van niet-vaccin gerichte infecties zoals varicella. Details van deze analyses worden gepresenteerd in het SAP. Selectie van gevallen en testnegatieve controles voor alle testontwerpanalyses zal worden uitgevoerd door een persoon die geen toegang heeft tot informatie over de LC16M8-status van deze personen.

   Voor de primaire eindpuntanalyse (VE tegen RT-PCR bevestigde MPOX), zullen we voorwaardelijke multivariabele logistieke regressieanalyse gebruiken om aan te passen aan verwarrende variabelen. Gezondheidszone, leeftijd, geslacht, kalenderdatum van testen, MPOX-ernst bij presentatie, Charlson Comorbidity Index en geschiedenis van pokkenvaccinatie of ziekte, en anderen worden zoals van toepassing beschouwd als confounders, de uiteindelijke VE-schattingen worden berekend met behulp van de aangepaste ODDS-verhouding (AOR) voor vaccinatie met behulp van de volgende formule: Ve = (1-AOR) × 100%. De imputatie van ontbrekende waarden in de gegevens zal worden overwogen op basis van het niveau van ontbrekende gegevens en de verdeling van de gegevens. De procedures voor imputatie zullen worden beschreven in het SAP. We zullen de precisie van elke effectwijziging of verwarring, inclusief voor VE -schatting per subgroep kwantificeren en meten. Als de effectwijziging bestaat, worden VE en CIS voor elke subgroep afzonderlijk gerapporteerd. Odds-ratio's worden geschat door exponentatie van de coëfficiënt voor vaccinatie in de modellen, en standaardfouten voor deze coëfficiënten zullen worden gebruikt om 2-zijdige p-waarden en 95% betrouwbaarheidsintervallen voor de OR's voor TND te berekenen. VE voor het primaire eindpunt wordt afzonderlijk berekend voor verschillende vaccinatiestatus, volledige vaccinatie, onvolledige vaccinatie en niet -gevaccineerd. We zullen de goedheid van fit, identificatie van uitbijters en de aanwezigheid van meervoudige co-lineariteit evalueren.

   Met behulp van de propensity -score zullen we de omgekeerde waarschijnlijkheid berekenen om de LC16M8 MPOX -vaccinweging te ontvangen. De propensity -score zal worden geschat met behulp van de gegeneraliseerde Boosted Regression Models (GBM) -benadering op basis van leeftijd, geslacht, kalenderdatum van testen, MPOX -ernst bij presentatie, Charlson Comorbidity Index en geschiedenis van pokkenvaccinatie of ziekte. We zullen de gewogen logistieke regressieanalyse uitvoeren met behulp van inverse waarschijnlijkheidsweging om VE en het betrouwbaarheidsinterval van 95% te schatten.

7. Gegevensbeheer: gegevensbeheer wordt gecoördineerd door INRB en wordt ondersteund door IVI met behulp van gevalideerde databases (bijvoorbeeld RedCap). Alle gegevens die zijn gegenereerd tijdens het uitvoeren van het onderzoek worden ingevoerd in het Paper Case Report Form (CRF) en worden getranscribeerd in respectieve elektronische casusrapportformulieren (ECRF) of direct ingevoerd in de ECRF voor elke deelnemer die is ingeschreven in het onderzoek.

Studiemedewerkers zullen alle gegevens die zijn verzameld in brondocumenten en werkboeken voor automatisering in de ECRF extraheren indien nodig. Gegevens worden ingevoerd in computers in een speciaal gebied met behulp van gegevensinvoerprogramma's die speciaal voor de studie zijn gemaakt. Alle programma's zullen de identificatie van de belangrijkste ponsenfouten, het bereik en de consistentiecontroles bevatten met gegevensinvoer. Dit gegevensbeheersysteem biedt foutenrapporten en samenvattende rapporten voor elke activiteit. Het databasebeheersysteem zal worden geleid door de principes die biomedisch onderzoek regelen waarbij menselijke proefpersonen betrokken zijn, de verklaring van Helsinki en Good Clinical Practice (GCP). Het zorgt voor de vertrouwelijkheid van de deelnemers door gebruikers niet toe te staan namen te koppelen aan de geschiedenis van medische gebeurtenissen van de deelnemers aan de studie. Toegang tot de elektronische database en gegevens met een harde kopie worden alleen beperkt tot geautoriseerd studiepersoneel. De gegevens worden automatisch een back -up van systematisch geback -up op de studiesite of IVI of representatieve server. Bovendien biedt de software een auditspoor van alle aangebrachte opeenvolgende wijzigingen. Gegevensbeveiliging zal worden uitgebreid door automatisch computervirus scannen bij het opstarten van gegevensinvoer en gegevensbeheersessie en wachtwoordbeveiliging voor toegang tot gegevens en gegevensbeheersoftware. Gegevensinvoer en -reiniging worden op de sites uitgevoerd. Definitieve gegevensreiniging, gegevens bevriezen en gegevensanalyse worden uitgevoerd door IVI of aangewezen implementatiepartners. Alle datadocumenten, inclusief systeemdocumenten, formulieren, foutuitgangen en resoluties, worden in een vergrendelde bestandskast bewaard voor toekomstige referentie. De noodzakelijke maatregelen worden genomen zodat vormen worden beschermd tegen gevaren zoals ROT, insecten en diefstal. Omdat een database op veel manieren kan worden beschadigd of verloren, worden back -upbestanden bewaard en worden back -ups regelmatig op externe opslagapparaten gemaakt. Meerdere back -ups van ten minste de laatste drie generaties (een update in de database maakt een nieuwe generatie database) van de database worden bewaard, omdat fouten in een recente gegevensset mogelijk een eerdere kopie ervan vereisen. Eén back -upkopie wordt op een geografisch gescheiden locatie bewaard. De logboeken van elke back -up worden onderhouden in een logboek dat de databasenaam bevat, de naam van de persoon die de back -up, back -updatum, media -naam en locatie van de media heeft uitgevoerd.