Оценка эффективности и безопасности вакцины против MPOX LC16M8 в Демократической Республике Конго (ДРК) (MPX-001)

1. Вовлечение сообщества: мобилизация сообщества будет осуществляться в соответствии с национальным планом коммуникации для продвижения вакцинации. Сотрудники исследования будут взаимодействовать с религиозными лидерами, медицинскими работниками, руководителями деревень и ключевыми лидерами мнения, чтобы поделиться информацией о наблюдении за болезнями MPOX, наличии вакцины и вакцинации. Кроме того, подробная информация, касающаяся доступных тестирования и лечебных учреждений MPOX, которые необходимо посетить сообществом, если у любого человека развиваются симптомы, соответствующие MPOX, или развивает неблагоприятные события после вакцинации, будет предоставлена в мероприятиях по вовлечению сообщества. Особый акцент будет сделан на обмене сообществом, чтобы поощрять всех людей с MPOX-совместимыми симптомами независимо от тяжести заболевания и статуса вакцинации, чтобы быстро искать тестирование и уход.

2. Повышенное наблюдение за заболеванием MPOX на основе медицинских учреждений: на основе медицинских учреждений и улучшенного наблюдения MPOX будут реализованы наблюдение за регистрацией случаев MPOX в зоне водосбора вакцинации. Исследование будет проведено в 2 или более зонах здоровья, определенных правительством DRC как горячие точки.

   Медицинские учреждения в районе водосборного бассейна будут оснащены оборудованием и расходными материалами для тестирования MPOX, а персонал исследования получит комплексную подготовку для расследования, сбора образцов и управления MPOX. Ранее существовавшие лаборатории будут поддерживать проект по проведению тестов ОТ-ПЦР, а подмножество образцов будет отправлено в Лабораторию микробиологии в штаб-квартире INRB в Киншасе для контроля качества.

   Пациенты, представляющие в центре здравоохранения Sentinel, с подозрением или вероятным MPOX, будут подходить к зачислению. Для пациентов с поражениями кожи, там будет собираться мазок кожи из всех предполагаемых/вероятных случаев MPOX для тестирования с использованием ОТ-ПЦР. Из пациентов с поражениями кожи, сто пациентов будет последовательно приглашена для предоставления мазона оро-фарины и слюны для оценки диагностической точности других образцов по сравнению с мазоном кожи. Для пациентов, представляющих без поражений кожи, будет взят мазок оро-фарингеал. Каждое предполагаемое дело будет предложено для контактной информации (номер телефона и/или описание места жительства). Через 3 недели персонал исследования будет стремиться связаться, по телефону и/или личному посещению, каждый предполагаемый случай, который проверял отрицательный результат с помощью ОТ-ПЦР при регистрации, чтобы оценить, испытывали ли человек дополнительные симптомы и признаки, согласующиеся с симптомами MPOX, особенно развитие поражений кожи. Сотрудники исследования будут стремиться собрать кожные или ротоглоточные мазки от первоначально отрицательных пациентов с тестированием, которые сообщили, что испытывают дополнительные симптомы, соответствующие симптомам MPOX в течение трехнедельного периода после регистрации и проверить эти образцы с помощью ОТ-ПЦР.

   • Лабораторная процедура. Полимеразная цепная реакция в реальном времени (ОТ-ПЦР) для присутствия MPXV в кожных мазках от всех пациентов с поражениями кожи, наводящие на мысль о MPOX, будет выполнена для лабораторного подтверждения и диагностики MPOX. Для пациентов, представленных без поражений кожи, оро-фарингеальный тампон будет протестирован с использованием ОТ-ПЦР. Протоколы RT-PCR для обнаружения MPXV будут выполняться в соответствии с инструкциями производителя, в соответствии с руководящими принципами ВОЗ для обнаружения MPXV.
   • Тип образца, сбор, транспорт и хранение: материал для поражения кожи включает в себя мазки поверхности и/или экссудата, или коры поражения. Повреждения будут энергично сбиты, чтобы гарантировать, что собирается адекватная вирусная ДНК. Тампония будут либо транспортироваться в сухой в вышестоящих трубках, либо размещены в вирусной транспортной среде (VTM). По возможности, образцы из двух поражений должны собираться в одной отдельной трубе, предпочтительно из разных мест на теле. Для пациентов без поражений кожи на презентации будут взяты мазки оро-фарингеальных. Образцы будут храниться при 2-8 ° C, если они обрабатываются в течение 72 часов. Образцы, которые отправляются в эталонные лаборатории, будут храниться при -20 ° C или ниже. Долгосрочное хранение (> 60 дней) будет при -70 ° C. Все транспортируемые образцы должны иметь соответствующую тройную упаковку, маркировку и документацию.

3. Вакцинация с использованием вакцины LC16M8: поскольку исследование направлено на повышение эффективности вакцины в реальном мире путем использования национальной стратегии вакцинации вакцинации ДРК, вакцинация будет проводиться в от 2 до 3 отдельных зон здоровья/районов, которые соответствуют критериям горячей точки, как определено в стратегии ДРК для стратегии для доставки целевой вакцина.

   Выбор зон/зоны здоровья для исследования, в котором ожидается, что LC16M8 будет предложено каждому один год и старше, будет определяться на основе последних эпидемиологических данных MPOX, оперативной осуществимости и существующей исследовательской инфраструктуры в тесных консультациях с DRC MOH, институт национальной публикации De Santé Publique (вдохновения) и местными заинтересованными сторонами. Из-за продолжающихся вспышек MPOX в нескольких провинциях в ДРК, исследователи также обеспечат достаточное количество доз и доставлено в отдельные зоны/зоны здоровья, чтобы охватить минимальное покрытие, необходимое для исследования (то есть, 30% охват). Детали стратегии вакцинации будут определены в тесном сотрудничестве с местными органами здравоохранения.

   а Регистрация информации о вакцинации. Поскольку вакцина по MPOX предлагается в рамках национальной стратегии вакцинации VOX в ДРК, процедура согласия/согласия для вакцинации будет проводиться в соответствии с обычной программой иммунизации общественного здравоохранения. Сайты вакцинации/центры будут собирать реестр вакцинации MPOX в соответствии с обычной практикой и предоставлять карту вакцинации, а также подробные инструкции о том, как безопасно сохранить ее для будущей ссылки.

   В дополнение к обычной практике иммунизации каждому человеку, получающему вакцину LC16M8 в отдельных зонах/областях здоровья, будет предложено предоставить биометрическую информацию (то есть сканер IRIS). Исследовательский персонал будет собирать информированное согласие/согласие от вакцин до сбора любых биометрических данных. Собранная биометрическая информация вместе с записями иммунизации MPOX будет зарегистрирована в специальной базе данных (например, платформе REDCAP), которая будет поддерживаться INRB. В случае, если вакцинаты отвергают, чтобы предоставить любую биометрическую информацию для цели исследования, только реестр иммунизации на основе бумаги будет собираться в соответствии с обычной практикой.

   Для тех, кто согласился предоставить биометрическую информацию, записи о вакцинации будут объединены с предоставленной биометрической информацией. Для бумажного реестра он будет введен в базу данных электронной вакцинации (то есть платформа REDCAP, управляемая INRB). База данных вакцинации будет включать в себя ключевые личные идентификаторы, которые будут использоваться в электронном «инструменте анализа», таких как тот, который разработал внутренний Международный институт вакцины (IVI), который является программным обеспечением, способным связывать социально-демографические данные индивидуального с базой данных реестра вакцин. Биометрическая информация и/или «инструмент анализа» в базе данных электронной вакцинации будут использоваться для правильной идентификации истории вакцинации MPOX для тех, кто включен в тестовое исследование случай-контроль, чтобы обеспечить расчет оценок VE.

4. Мониторинг безопасности после иммунизации с вакциной LC16M8: все участники, получающие вакцину LC16M8, будут наблюдаться в течение первых 30 минут вакцинации в соответствии с национальной стратегией вакцинации ДРК. Мониторинг безопасности вакцины LC16M8, введенной во время вакцинации, будет оцениваться через:

   1. Мониторинг когортных событий (CEM), проспективное когортное исследование наблюдения: при посещении регистрации/вакцинации участники будут последовательно приглашены для зачисления в подмножество безопасности до тех пор, пока не будет достигнут размер выборки 10 000. Зачисление направлено на включение пропорционального числа участников из разных возрастных групп, в том числе 1-5 лет, 6-12 лет и 13-17 лет, с представительством обоих полов. Зарегистрированные вакцины будут активно следить за телефонными звонками/посещениями на дому/посещениях медицинских учреждений для оценки SAE и Eesess с еженедельными интервалами в течение первого месяца, а затем с интервалами в месяц до 12 недель после вакцинации. Вакцинатам/родителям/опекунам будет рекомендовано вернуться в медицинское учреждение Sentinel, если какое -либо серьезное событие произойдет в любое время. Все неблагоприятные события, включая Aesse и SAE, будут оцениваться с использованием CRF, адаптированных из существующих инструментов из протокола ВОЗ. Все Saes и Eesess будут оцениваться для родства, серьезности, ожидаемого и результата.

      Участники будут иметь право выйти из исследования в любое время и по любой причине. Изъятые участники не будут заменены после завершения набора участников. Данные, собранные от снятых участников, будут использоваться для учебных целей. Участник будет рассматриваться как «Потерянное наблюдение» после того, как были предприняты три документированных неудачных попыток связаться с участником по телефону/домашним визитам. Участники, которые теряются для последующего наблюдения, не будут заменены после завершения зачисления.

   2. Пассивное наблюдение на участках наблюдения Sentinel: пассивное наблюдение AEFI будет проводиться в назначенных медицинских учреждениях в зоне водосбора. Таким образом, данные о SAES & AESI будут собираться с помощью записей о медицинских учреждениях или добровольно сообщать о событиях (-ах) вакцинатами/родителями или опекунами (самооценками данных) и работниками здравоохранения. Медицинские записи в этих учреждениях будут регулярно рассмотрены для обнаружения любых потенциальных серьезных побочных эффектов или эсис, связанных с вакцинацией, включая решение причинности, родства, серьезности и временных отношений с вакцинацией. Потенциальные SAE и AESI будут записаны в специальных формах обученным медицинским работником. Данные о вакцинации будут связаны с данными пассивного наблюдения с использованием того же инструмента базы данных/анализа, который использовался для выяснения вакцинации в исследовании VE.

   Участники женского исследования детородного возраста будут указаны сообщить об этом в какое -либо дело беременности, которое происходит в течение трех месяцев после получения вакцины. Беременные женщины, которые непреднамеренно подвергаются воздействию вакцины LC16M8 и женщин, которые беременны в течение 3 месяцев после вакцинации, будут соблюдать каждые три месяца до родов или окончания беременности. Неонатальные и материнские результаты будут записаны на основе записей в медицинском учреждении. Сама беременность не считается AEFI, но любые осложнения во время беременности должны рассматриваться как AEFI, а в некоторых случаях можно считать серьезным AEFI. Спонтанные аборты, разумная яйцеклетка, смерть плода, мертворождение, плановое прекращение медицинского обоснования и врожденных аномалий, о которых сообщалось у ребенка, всегда считаются серьезными AEFI, и информация должна быть предоставлена с использованием соответствующей серьезной формы AEFI.

   SAE и Eesess будут активно контролироваться в течение 12 недель после иммунизации в когорте безопасности и на протяжении всей продолжительности исследования как часть пассивного наблюдения.

5. Эффективность вакцины LC16M8 с использованием тестового отрицательного дизайна: наблюдательное, проспективное исследование на основе медицинских учреждений, следующее за TND, будет проводиться в каждом участвующем участке для оценки эффективности вакцинации с использованием вакцины LC16M8. В исследовании TND случаи и контроля ищут услуги для диагностического тестирования и управления MPOX из-за MPOX-подобных заболеваний-случаи-это то, что те, кто положительный тест на MPOX с использованием RT-PCR, и контроли, которые тестируют отрицательные. Таким образом, предвзятость, введенная различиями в поиске здравоохранения, контролируется путем реализации исследования TND для оценки эффективности вакцины (VE) путем тяжести заболевания.

6. Статистические соображения

   1. Размер выборки

      • Размер выборки для оценки VE: эффективность вакцины будет оценена с использованием случаев и контролей, собранных на основе конкретных критериев включения/исключения и сопоставления. Подробные процедуры сопоставления будут описаны в плане статистического анализа (SAP). Предполагая, что эффективность вакцины составляет 70%, 20% точности, 30% охват вакцины среди контролей, частота ответов 80% и соотношение случая к контролю до 1: 4, потребуется в общей сложности 1 990 участников (398 случаев и 1592 контроля).
      • Размер выборки для оценки безопасности: при условии, что по крайней мере одно событие с частотой события 1 на 3333 будет наблюдаться с 95% ДИ, необходимый размер выборки для CEM будет 10 000 стратифицированных в возрастной группе.

   2. Статистический анализ: для статистического анализа будет два набора данных: набор данных безопасности, который будет использоваться для анализа набора данных безопасности и наблюдения, которые будут использоваться для анализа эффективности вакцины. Детали статистических соображений для каждой из конечных точек будут рассмотрены в выделенном SAP. В этом разделе представлена резюме высокого уровня соображений анализа.

      • Анализ данных безопасности: анализ SAES и ASES будет включать данные для всех участников. Уровень участия со временем будет описан. Демографические характеристики будут обобщены. Кроме того, описательный анализ будет проведен на подгруппах разных возрастных слоев. Информация о базовых характеристиках и потенциальных ковариатах, таких как: история болезни и сопутствующие лекарства, будут собраны.

   Наблюдаемый анализ будет проведен для SAES и ESES с неизвестным окном риска. Наблюдаемые случаи для Eesse будут сравниваться с фоновыми тарифами из наиболее подходящих источников, включая высокое качество национальных фоновых ставок, если они будут доступны. Анализ чувствительности будет проведен, если он сочтется целесообразным. Ожидаемая ставка будет иметь возрастную и стратифицированную по полу, а стандартизированное соотношение заболеваемости (SIR) будет рассчитано. Кроме того, частота и доля участников с по крайней мере одним SAE или AESI будут рассчитаны в целом по типу события и с момента получения вакцины MPOX в течение нескольких дней. Для каждого типа события будет рассчитана продолжительность (в дни), а их среднее/медианное и стандартное отклонение/диапазон будет сообщать, а также любые последствия. Совокупная частота будет рассчитана и построена на построение для визуализации тенденций и выявления непоследовательных/неожиданных паттернов. Для острой эсизы с известным окном риска будет рассмотрен анализ интервала самоуконтрируемого риска, при условии, что окно риска для побочного события, представляющего интерес, в течение 42 дней, что позволяет достаточное время для контрольного периода. Для пропорций 95% доверительные интервалы будут рассчитаны с использованием точного метода. Для каждого типа событий и тяжести будет рассчитана продолжительность (в дни), и будет сообщено об их среднем/среднем и стандартном отклонении/диапазоне.

   • Анализ эффективности вакцины: первичная тестовая оценка будет определять случаи как те, кто положительно проверяет RT-PCR для MPOX при зачислении, а контроли будут отобраны для включения из тех, кто был RT-PCR-отрицательный при зачислении. Чтобы приспособиться к потенциальному смещению, связанного с выбором контролей, будут выполняться дополнительные тестовые отрицательные оценки, в том числе на основе тестирования (при регистрации и через три недели) тех, у кого нет поражения кожи при презентации. Кроме того, вакцинированные и невакцинированные испытательные негативные контрольные контроли будут сравниваться с частотой инфекций, не нацеленных на вакцин, таких как ветряная оспа. Детали этих анализов будут представлены в SAP. Выбор случаев и тестовых контролей для всех анализов теста-дизайна будет проводиться человеком, который не будет иметь доступа к информации о статусе LC16M8 этих людей.

   Для первичного анализа конечной точки (VE против RT-PCR, подтвержденного MPOX), мы будем использовать условный многовариантный логистический регрессионный анализ для корректировки смешанных переменных. Зона здоровья, возраст, пол, календарная дата тестирования, тяжесть MPOX на презентации, индекс коморбидности Чарльсона и анамнез вакцинации или вакцинации оспы или другие, а также в зависимости от необходимости будут рассматриваться как озабоченные, конечные оценки VE будут рассчитаны с использованием скорректированного соотношения шансов (AOR) для вакцинации с использованием следующей формулы: VE = (1-AOR) × 100%. Вменение пропущенных значений в данных будет рассматриваться на основе уровня отсутствующих данных и распределения данных. Процедуры вменения будут описаны в SAP. Мы будем количественно оценить и измерить точность любого модификации или смешения эффекта, включая оценку VE подгруппой. Если существует модификация эффекта, для каждой подгруппы будет сообщено VE и CIS. Коэффициенты шансов будут оцениваться путем экспоненты коэффициента для вакцинации в моделях, и стандартные ошибки для этих коэффициентов будут использоваться для расчета 2-боковых значений P и 95% доверительных интервалов для OR для TND. VE для первичной конечной точки будет рассчитываться отдельно для различного состояния вакцинации, полной вакцинации, неполной вакцинации и невакцинированной. Мы оценим доброта соответствия, идентификацию выбросов и наличие множественной совместной линейности.

   Используя оценку склонности, мы рассчитаем обратную вероятность получения веса вакцины против MPOX LC16M8. Оценка склонности будет оцениваться с использованием общего подхода к повышению регрессионных моделей (GBM), основанного на возрасте, пола, календарной дате тестирования, тяжести MPOX при презентации, индекса сопутствующей патологии Чарльсона и истории вакцинации или болезни оспы. Мы проведем взвешенную логистическую регрессионную анализ, используя обратную вероятность взвешивания для оценки VE и его 95% доверительного интервала.

7. Управление данными: управление данными будет координировано INRB и будет поддерживаться IVI с использованием проверенных баз данных (пример, REDCAP). Все данные, полученные во время проведения исследования, будут введены в форму отчета о документе (CRF) и будут транскрибированы в соответствующих формах электронного отчета о случаях (ECRF) или непосредственно введены в ECRF для каждого участника, зачисленного в исследование.

Исследовательский персонал извлекает все данные, собранные в исходные документы и рабочие книги для компьютеризации в ECRF при необходимости. Данные будут введены в компьютеры в выделенной области, расположенной с использованием программ ввода данных, специально созданных для исследования. Все программы будут включать в себя идентификацию ключевых ошибок в ударе, диапазон и согласованности с помощью ввода данных. Эта система управления данными предоставит отчеты об ошибках и сводные отчеты для каждого действия. Система управления базой данных будет руководствоваться принципами, которые регулируют биомедицинские исследования с участием человеческих субъектов, Декларацией Хельсинки и хорошей клинической практикой (GCP). Это обеспечит конфиденциальность участников, не позволяя пользователям связывать имена с историей медицинских событий участников исследования. Доступ к электронной базе данных и данным с жесткой копией будет ограничен только авторизованным персоналом обучения. Данные будут автоматически резервированы систематически на сайт исследования или IVI или на репрезентативном сервере. Кроме того, программное обеспечение предоставит аудиторский след всех внесенных последовательных изменений. Безопасность данных будет расширена путем автоматического компьютерного вируса сканирования при запуске ввода данных и сеанса управления данными, а также защиты паролей для доступа к программному обеспечению для управления данными и данных. Ввод данных и очистка будут проводиться на сайтах. Окончательная очистка данных, замораживание данных и анализ данных будет выполняться IVI или назначенными партнерами по реализации. Все документы данных, включая системные документы, формы, выходы ошибок и разрешения, будут храниться в заблокированном файловом шкафу для будущей ссылки. Необходимые меры будут приняты таким образом, чтобы формы были защищены от таких опасностей, как гниль, насекомые и кража. Поскольку база данных может быть повреждена или потеряна во многих отношениях, будут сохранены файлы резервного копирования, а резервное копирование будет регулярно производиться на внешние устройства хранения. Несколько резервных копий, по крайней мере, последних трех поколений (обновление в базе данных создает новое поколение базы данных) базы данных будет соблюдать, поскольку ошибки, обнаруженные в недавнем наборе данных, могут потребовать просмотра предыдущей копии. Одна резервная копия будет храниться в географически отдельном месте. Журналы каждого резервного копирования будут храниться в журнале, содержащем имя базы данных, имя человека, который провел резервную копию, дату резервного копирования, имя носителя и местоположение средств массовой информации.