ローカル再発または再増殖したpMMR/MSS限局性直腸癌患者におけるレゴラフェニブとロリゲルリマブ併用療法の第II相臨床試験

選択基準：

• 直腸または肛門腺癌の組織学的または病理学的確認（本試験計画書全体を通じて「直腸癌」または「直腸（腺）癌」と総称）。
• 施設標準診療に従って検査されたMSSまたはpMMR状態。例えば、pMMR状態は4種類のミスマッチ修復タンパク質（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）すべての免疫組織化学による完全な発現によって決定でき、マイクロサテライト不安定性はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）または次世代シーケンシング（NGS）によって決定できる。

注記：ctDNA上のマイクロサテライト不安定性を決定するための方法論（例：ddPCR、NGS）は、試験適格性評価に受け入れられる。

• 治療担当医または治験責任医師の判断により、計画された全ネオアジュバント療法完了後少なくとも3ヶ月後のほぼ完全または完全奏効後の再増殖の証拠、または限局性直腸癌治療としての全ネオアジュバント療法後の局所再発病変の生検による確認。
• 外科医の判断により、残存癌のR0（完全）切除の可能性が文書化されていること。
• 協力者の判断により、安全かつ効果的に生検可能な再増殖または再発直腸癌の前治療生検を受ける意思があること。
• ECOG performance statusが0または1（付録A）。
• 研究手順の理解能力、書面によるインフォームドコンセント文書への署名意思、および遵守。
• 錠剤の服用と保持が可能であること。

• 登録28日前以内に以下のように定義される適切な臓器および骨髄機能：

  • 絶対好中球数 ≧1.0×10³/μL
  • 血色素 ≧9 g/dL
  • 血小板数 ≧75×10³/μL
  • 総ビリルビン ≦1.5×施設上限正常値（ULN）
  • AST/ALT ≦3×施設ULN
  • 血清クレアチニン ≦1.5×施設ULN、または測定/計算クレアチニンクリアランス ≧40 mL/min（以下のCockroft-Gault式使用：CrCl (mL/min) = [(140－年齢)×体重(kg)]÷[72×血清クレアチニン(mg/dL)] [女性の場合×0.85]）
• 適切な心機能。心臓疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬剤治療歴のある参加者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床リスク評価が必要。本試験への参加資格には、クラス2以上である必要がある。
• レゴラフェニブとロリゲルリマブの併用が発育中のヒト胎児に与える影響は不明。このため、一部の参加者（以下に定義）は避妊法の使用に同意すること（妊娠評価ポリシーMD Anderson施設方針#CLN1114参照）。閉経後でない女性参加者（少なくとも1年間月経なく他の医学的原因がなく、高卵胞刺激ホルモンレベルで確認されたもの）、すなわち妊娠可能年齢の場合は、高効率避妊法（エストロゲンとプロゲストゲンの併用避妊、プロゲストゲンのみのホルモン避妊、子内避妊器具、子内ホルモン放出システム、または両側卵管閉塞など）の使用に同意すること。男性は、両側睾丸摘出術、外科的成功の医学的確認のある精管切除術を受けたか、または妊娠可能年齢の女性と性行為を行う場合は男性用コンドームを使用することに同意すること（女性が高効率避妊法を使用する場合）。二重障壁避妊法（男性のコンドーム使用と女性のペッサリー、横隔膜、または殺精子剤入りスポンジの使用）は、研究中（同意時から）および両試験薬最終投与後7ヶ月間、妊娠可能年齢の女性に必要。女性参加者のパートナーが外科的成功の医学的確認のある精管切除術を受けている場合、これは前述の基準の代わりに使用できる。妊娠可能年齢の女性と性行為を行う男性は、研究中（同意時から）およびロリゲルリマブ最終投与後7ヶ月間、レゴラフェニブ最終投与後4ヶ月間の避妊が必要。

除外基準：

• 試験スクリーニング時の遠隔転移性疾患の存在、または遠隔転移性大腸癌の既往歴。
• 限局性直腸癌に対する従来の標準治療後の局所再発疾患に対する確定療法としての再照射（2回目の確定放射線療法）。
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする他の抗体または薬剤による前治療。
• 他の全身的抗がん剤（化学療法、ホルモン療法、免疫療法など）または試験計画指定抗癌療法に含まれない他の治療（あらゆる種類の併用試験薬を含む）の計画された治療。
• レゴラフェニブまたはフルキンチニブによる前治療。
• 登録30日前以内または試験薬5半減期のいずれか長い期間内のあらゆる試験薬による治療。
• 登録14日前以内に全身的コルチコステロイド（プレドニゾン換算で1日10mg超）または他の免疫抑制薬による治療を必要とする活動性状態。参加者は、局所、眼、関節内、経鼻、吸入コルチコステロイド（全身吸収が最小限）の使用が許可される。活動性自己免疫疾患がない場合、補充ステロイド量（1日プレドニゾン10mg超または同等）は許可される。予防的（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫性疾患治療（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）のための短期（3週間未満）コルチコステロイド投与は許可される。
• 治療担当医または治験責任医師の判断により、試験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または疾患（潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、腸管吸収低下を伴う小腸切除など）。
• 胃腸穿孔の既往歴（注：切除原発腫瘍の腫瘍関連穿孔は該当せず）、試験登録4週間前以内の胃腸出血、または試験登録4週間前以内の臨床的に有意な憩室炎または増悪。
• 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、症状性自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性進行性硬化症［強皮症］、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎［ウェゲナー肉芽腫症など］）、自己免疫起源とみなされる中枢神経または運動ニューロパシー（ギラン・バレー症候群および重症筋無力症、多発性硬化症）の既往歴。注：甲状腺補充/置換療法でコントロールされたバセドウ病、インスリン療法でコントロールされた1型インスリン依存性糖尿病、またはステロイド補充療法中に治療担当医または治験責任医師の判断でコントロールされた他の自己免疫疾患の参加者は参加可能。
• 過去12ヶ月以内に経口または静脈内ステロイドを必要とした肺炎の既往歴。
• ヒト化またはヒトモノクローナル抗体療法に起因するGrade 3または4のアレルギー反応の既往歴。
• 同種組織または実質臓器移植の既往歴。
• 試験登録6ヶ月前以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植術、冠動脈形成術、またはステント留置を含む）の既往歴。
• 心筋炎の既往歴。
• 持続的なNCI-CTCAE Grade 3蛋白尿。尿中蛋白排泄量（ランダム尿中蛋白/クレアチニン比で推定）が＜3.5g/24時間の場合、尿試験紙結果3+または異常は許容される。

• 以下のものを含むがこれらに限らない、制御不能な併存疾患の既往歴：

  • 試験治療開始時に抗生物質を必要とする制御不能な活動性感染症
  • 制御不能な不整脈
• 治癒しない創傷または治癒しない潰瘍。
• 試験薬開始28日前以内の大手術または重大な外傷。参加者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入からの毒性および/または合併症から十分に回復している必要がある。
• 過去3年以内の他の併存悪性腫瘍または既往悪性疾患（大腸癌以外）。ただし、甲状腺癌（乳頭癌または濾胞癌）、非黒色腫皮膚癌、以下の上皮内癌：膀胱、胃、結腸、頸部/異形成、乳房、または黒色腫、および試験開始前に完全寛解とみなされ、試験期間中に追加治療が不要または予定されていない悪性腫瘍は除く。
• 試験治療開始120日前以内の生弱毒ワクチン接種、または試験中にそのような生弱毒ワクチンが必要と予想されること。したがって、試験治療中の生弱毒ワクチン接種は禁止される。不活化ワクチン（不活化インフルエンザワクチンなど）は許可される。
• 治療担当医または治験責任医師が（a）試験製品の使用を禁止する、または（b）患者を不当な危害リスクにさらす可能性があると疑う、別個の併存疾患、代謝障害、臨床的に有意な検査結果、またはその他の状態。
• 既知の活動性B型ウイルス性肝炎（登録前HBsAg陽性）またはC型肝炎感染。過去または治癒したB型肝炎ウイルス感染（登録前HBsAg陰性、抗HBc陽性、HBV DNA陰性検査）の患者は本試験の対象となる。抗HCV抗体陽性は、PCRでHCV RNAが陰性の場合のみ対象となる。
• 既知の活動性結核（曝露歴または陽性結核検査歴＋臨床症状、身体的または放射線学的所見の存在）。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性または活動性後天性免疫不全症候群（AIDS）の既知。検出不能なウイルス量とCD4数＞200/単位の有効な抗レトロウイルス療法中の患者は本試験の対象となる。
• 試験治療開始2週間前以内のCYP3A4活性の強力な阻害剤および誘導剤の併用または前使用（付録B記載）。注：CYP3A4の誘導剤および阻害剤は回避するか、CYP3A4を誘導または阻害する可能性が無いまたは最小の併用医薬品の選択を考慮すること。

• ビタミンK拮抗剤（ワルファリンなど）またはヘパリンおよびヘパリノイドによる治療的抗凝固療法。注：以下の予防的抗凝固療法は許可される：低用量ワルファリン（1mg経口、1日1回）でPT-INR≦1.5×ULN。レゴラフェニブ療法中にワルファリンを服用した一部の被験者で、まれな出血またはPT-INR上昇が報告されている。したがって、併用ワルファリン服用被験者は、PT、PT-INR変化または臨床的出血エピソードについて定期的にモニタリングすること。低用量アスピリン（1日≦100mg）。予防的用量のヘパリン。

• 治療担当医または治験責任医師の判断により、試験薬と安全でない相互作用をもたらす可能性のある漢方薬の使用（例：セイヨウオトギリソウ［Hypericum perforatum］）。
• 活動性妊娠または授乳。妊娠中の女性は本研究から除外される。理由：a）レゴラフェニブの妊娠および授乳への影響は不明であるが、生殖毒性および胎児害の前臨床的証拠があり、母乳哺育児への害も排除できないため使用は推奨されない。b）ロリゲルリマブの生殖および発生毒性学研究は、ICH S6(R1)（2011）およびICH M3(R2)（2009）に従ったこの臨床開発早期段階の期待に合わせてまだ実施されていない。
• 組換えタンパク質、ポリソルベート80、またはロリゲルリマブ製剤に含まれる添加剤に対する既知の過敏症。