Fas II-studie av Regorafenib plus Lorigerlimab hos patienter med lokalt återkommande eller återväxande pMMR/MSS lokaliserad rektalcancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller patologisk bekräftad rektal eller anal adenocarcinom (sammanfattningsvis kallat "rektalcancer" eller "rektal (adeno)carcinom" i detta protokoll).
• MSS eller pMMR-status testad enligt institutionell standardpraxis. Till exempel kan pMMR-status bestämmas genom intakt uttryck med immunhistokemi av alla 4 mismatch-reparationsproteiner (MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2) medan mikrosatellitinstabilitet kan bestämmas med polymeraskedjereaktion (PCR) eller next generation sequencing (NGS).

Obs: metoder (t.ex. ddPCR, NGS) för att bestämma mikrosatellitinstabilitet på ctDNA är acceptabla för utvärdering av studiebehörighet.

• Bevis på återväxt, bekräftad med biopsi, efter en nära-fullständig eller fullständig respons minst tre månader efter avslutad planerad total neoadjuvant terapi eller lokal återkommande sjukdom efter total neoadjuvant terapi som behandling för lokaliserad rektalcancer enligt behandlande läkares eller huvudforskarens bedömning.
• Möjligheten för R0 (fullständig) resektion av kvarvarande cancer enligt kirurgens bedömning måste dokumenteras.
• Beredd att genomgå förbehandlingsbiopsi av den återväxande eller återkommande rektalcancern som kan biopsieras både säkert och effektivt enligt medarbetarens bedömning.
• ECOG prestationsstatus 0 eller 1 (BILAGA A).
• Förmåga att förstå, vilja att skriva under ett skriftligt informerat samtyckesdokument och följa studieprocedurerna.
• Förmåga att svälja och behålla tabletter.

• Tillräcklig organ- och märgfunktion inom 28 dagar före registrering enligt nedan:

  • absolut neutrofilt antal ≥ 1,0 x 10³/µL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • trombocytantal ≥ 75 x 10³/µL
  • totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST/ALT ≤ 3 x institutionell ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN ELLER uppmätt ELLER beräknad kreatininclearance ≥ 40 mL/min med följande Cockroft-Gault-ekvation: CrCl (mL/min) = [(140 - ålder) x (vikt i kg)] / [72 x (serumkreatinin i mg/dL)] [x 0,85 för kvinnor]
• Tillräcklig hjärtfunktion. Deltagare med känd historia eller nuvarande symptom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska ämnen, måste ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad till denna studie måste deltagare vara klass 2 eller bättre.
• Effekterna av kombinationen regorafenib och lorigerlimab på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste vissa deltagare (enligt nedan) vara villiga att använda preventivmedel (se Graviditetsbedömningspolicy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Kvinnliga deltagare som inte är postmenopausala (definierat som ingen mens under minst ett år utan alternativ medicinsk orsak och bekräftat med högt follikelstimulerande hormonvärde), dvs. i fertil ålder, måste samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod (antingen kombinerad östrogen- och gestagenprevention, endast gestagenhormonprevention, intrauterin spiral, intrauterin hormonsystem, eller bilateral tubocklusion, eller liknande). För män måste de antingen ha genomgått bilateral orkiektomi, vasektomi med medicinsk bekräftelse av kirurgisk framgång, eller samtycka till att använda kondom om de har sexuellt umgänge med kvinna i fertil ålder som använder en mycket effektiv preventivmetod (antingen kombinerad östrogen- och gestagenprevention, endast gestagenhormonprevention, intrauterin spiral, intrauterin hormonsystem, eller bilateral tubocklusion, eller liknande). En dubbelbarriärpreventionsmetod (man använder kondom och kvinna använder pessar, diafragma eller svamp med spermiedödande medel) krävs under studien (dvs. från samtyckestidpunkt) och genom 7 månader efter sista dos av båda studieläkemedlen för kvinnor i fertil ålder. Om en kvinnlig deltagare har partner med medicinsk bekräftelse av kirurgiskt framgångsrik vasektomi kan detta användas istället för ovanstående kriterier. För män som har sexuellt umgänge med kvinna i fertil ålder krävs preventivmedel under studien (dvs. från samtyckestidpunkt) och genom 7 månader efter sista dos av Lorigerlimab, och 4 månader efter sista dos av Regorafenib.

Exklusionskriterier:

• Förekomst av avlägsen metastatisk sjukdom vid studiens screening, eller historia av någon avlägsen metastatisk kolorektalcancer.
• Re-strålning (en andra kurs av definitiv strålning) som definitiv terapi för lokal återkommande sjukdom efter tidigare standardbehandling för lokaliserad rektalcancer.
• Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel specifikt riktad mot T-cellsko-stimulation eller immuncheckpoint-vägar.
• Planerad behandling med andra systemiska antikancerläkemedel (t.ex. kemoterapi, hormonterapi, immunterapi) eller andra behandlingar som inte ingår i protokoll-specifierad antikancerterapi inklusive samtidiga prövningsläkemedel av någon typ.
• Tidigare behandling med regorafenib eller fruquintinib.
• Behandling med något prövningsläkemedel inom 30 dagar före inkludering eller 5 halveringstider för prövningsläkemedel (beroende på vilket som är längre).
• En aktiv tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednisonekvivalenter) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före registrering. Deltagare tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Ersättningssteroider > 10 mg dagligen prednison eller ekvivalenter tillåts i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. En kort (mindre än 3 veckor) kortikosteroidkurs för profylax (t.ex. kontrastmedelsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd typ hypersensitivitetsreaktion orsakad av kontaktallergen) tillåts.
• Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom, enligt behandlande läkares eller huvudforskarens bedömning, som kan väsentligt förändra absorption av studieläkemedel (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat kräkning, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad tarmabsorption).
• En historia av GI-perforation (obs: tumörrelaterad perforation av en resecerad primärtumör är inte tillämplig), GI-blödning inom 4 veckor före studieregistrering, eller kliniskt signifikant divertikulit eller uppblossning inom 4 veckor före studieregistrering).
• En historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatos]); CNS eller motorisk neuropati anses vara av autoimmun ursprung (t.ex. Guillain-Barrés syndrom och myastenia gravis, multipel skleros). Obs: deltagare med Graves sjukdom som är kontrollerad med tillskott/ersättning av tyreoideahormon, typ 1 insulinberoende diabetes mellitus som är kontrollerad med insulinbehandling, eller någon annan autoimmun sjukdom som är kontrollerad enligt behandlande läkares eller huvudforskarens bedömning under steroidersättningsterapi tillåts delta.
• En historia av pneumonit som har krävt oral eller intravenös steroidbehandling under de senaste 12 månaderna.
• En historia av Grad 3 eller 4 allergisk reaktion tillskriven humaniserad eller human monoklonal antikroppsterapi.
• En historia av tidigare allogen vävnads- eller organ transplantation.
• En historia av akuta koronara syndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, kranskärlsbypass, koronar angioplasti, eller stentning) inom 6 månader före studieregistrering.
• En historia av myokardit.
• Bestående proteinuri av NCI-CTCAE Grad 3. Urinsticka resultat av 3+ eller onormalt, beroende på typ av urintestremsa använd, tillåts om proteinutsöndring (uppskattad av urinprotein/kreatininkvot på ett slumpmässigt urinprov) är <3,5 g/24 tim.

• Historia av okontrollerad samtidig sjukdom inklusive men inte begränsat till:

  • Okontrollerad aktiv infektion som kräver antibiotika vid initiering av studiebehandling.
  • Okontrollerade hjärtarytmier.
• Icke-läkande sår eller icke-läkande ulcus.
• Större kirurgisk procedur eller signifikant traumatisk skada inom 28 dagar före start av studieläkemedel. Om deltagare fått större kirurgi måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxicitet och/eller komplikationer från ingreppet före behandlingsstart.
• Andra samtidiga maligniteter eller tidigare malign sjukdom (annat än kolorektalcancer) under de senaste 3 åren förutom tyreoideacancer (papillär eller follikulär), icke-melanom hudcancrar, följande in situ-cancrar: urinblåsa, magsäck, tjocktarm, cervix/dysplasi, bröst, eller melanom och alla maligniteter anses vara i full remission före studieinträde för vilka ingen ytterligare terapi krävs eller förväntas krävas under studieperioden.
• Administration av ett levande, attenuerat vaccin inom 120 dagar före start av studiebehandling eller förväntan att ett sådant levande attenuerat vaccin kommer att krävas under studien. Administration av levande, attenuerade vacciner är därför förbjuden under studiebehandling. Inaktiverade vacciner tillåts (till exempel inaktiverade influensavacciner).
• Samtidig separat sjukdom, metabol störning, kliniskt signifikant laboratorieresultat, eller något annat tillstånd som behandlande läkare eller huvudforskaren misstänker kan (a) förbjuda användning av prövningsprodukten, eller (b) utsätta patienten för oskälig risk för skada.
• Känd aktiv viral hepatit B (dvs. HBsAg positiv före inkludering) eller hepatit C-infektion. Patienter med tidigare eller avklarad hepatit B-virusinfektion (dvs. HBsAg negativ, anti-HBc positiv, och HBV DNA negativa tester före inkludering) är berättigade till denna studie. Anti-HCV antikropp positiv kommer att vara berättigad endast om PCR är negativ för HCV RNA.
• Känd aktiv tuberkulos (historia av exponering eller historia av positivt TB-test plus närvaro av kliniska symptom, fysiska eller radiologiska fynd).
• Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv förvärvad immunbristsyndrom (AIDS). Patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral load och CD4-antal >200/enhet är berättigade till denna studie.
• Samtidig eller tidigare användning inom 2 veckor före start av studiebehandling av starka hämmare och induktorer av CYP3A4-aktivitet (listad i BILAGA B). Obs: induktorer och hämmare av CYP3A4 bör undvikas, eller val av ett alternativt samtidigt läkemedel, med ingen eller minimal potential att inducera eller inhibera CYP3A4, bör övervägas.

• Terapeutisk antikoagulering med Vitamin-K-antagonister (t.ex. warfarin) eller med heparin och heparinoid. Obs: profylaktisk antikoagulering enligt följande tillåts: låg dos warfarin (1 mg oralt, en gång dagligen) med PT-INR ≤ 1,5 x ULN är tillåten. Ovanliga blödningar eller förhöjningar i PT-INR har rapporterats hos vissa försökspersoner som tar warfarin under regorafenib-terapi. Därför bör försökspersoner som tar samtidig warfarin övervakas regelbundet för förändringar i PT, PT-INR eller kliniska blödningsepisoider; låg dos aspirin (≤ 100 mg dagligen); profylaktiska doser av heparin.

• Användning av något örtemedel som kan osäkert interagera med studieläkemedel enligt behandlande läkares eller huvudforskarens bedömning (t.ex. S:t Johannesört [Hypericum perforatum]).
• Aktiv graviditet eller amning. Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom: a) effekter av regorafenib på graviditet och amning hos människor är okända men dess användning avråds eftersom det finns prekliniska bevis för reproduktiv toxicitet och fosterfara och fara för ammade barn kan inte uteslutas; b) reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier har inte ännu genomförts med lorigerlimab i enlighet med förväntningarna för denna tidiga fas av klinisk utveckling i enlighet med ICH S6(R1) (2011) och ICH M3(R2) (2009).
• Känd överkänslighet för rekombinanta proteiner, polysorbat 80, eller något hjälpämne innehållet i Lorigerlimab läkemedelsformulering.