雷戈拉非尼联合洛利格利单抗在局部复发或再生pMMR/MSS局限性直肠癌患者中的II期试验

纳入标准：

• 经组织学或病理学证实的直肠或肛门腺癌（在本方案中统称为"直肠癌"或"直肠（腺）癌"）。
• 根据机构标准实践检测为MSS或pMMR状态。例如，pMMR状态可通过免疫组织化学检测所有4种错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的完整表达来确定，而微卫星不稳定性可通过聚合酶链反应（PCR）或新一代测序（NGS）确定。

注意：用于确定ctDNA微卫星不稳定性的方法（如ddPCR、NGS）可用于研究资格评估。

• 根据治疗医师或主要研究者的判断，在完成计划的全新辅助治疗后至少三个月出现接近完全或完全缓解后的再生长证据（经活检确认），或作为局部直肠癌治疗的全新辅助治疗后局部复发性疾病。
• 必须记录外科医生认为可能存在R0（完全）切除残留癌的潜力。
• 愿意根据合作研究者判断能够安全有效进行活检的再生长或复发性直肠癌的预处理活检。
• ECOG体能状态为0或1级（附录A）。
• 能够理解、愿意签署书面知情同意书并遵守研究程序。
• 能够吞咽和保留药片。

• 注册前28天内具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1.0×10³/μL
  • 血红蛋白≥9g/dL
  • 血小板计数≥75×10³/μL
  • 总胆红素≤1.5×机构正常值上限（ULN）
  • AST/ALT≤3×机构ULN
  • 血清肌酐≤1.5×机构ULN或测量或计算肌酐清除率≥40mL/min，使用以下Cockroft-Gault方程：CrCl(mL/min)=[(140-年龄)×(体重kg)]÷[72×(血清肌酐mg/dL)] [女性×0.85]
• 足够的心脏功能。已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或曾接受心脏毒性药物治疗的参与者，必须使用纽约心脏协会功能分级进行临床心脏功能风险评估。要符合本试验资格，参与者必须达到2级或更好。
• 瑞戈非尼和lorigerlimab联合用药对发育中人类胎儿的影响尚不清楚。因此，部分参与者（如下定义）必须愿意使用避孕措施（参考妊娠评估政策MD安德森机构政策#CLN1114）。未绝经女性参与者（定义为至少一年无月经且无其他医学原因，并通过高促卵泡激素水平确认），即有生育潜力者，必须同意使用高效避孕方法（联合雌激素和孕激素避孕、仅含孕激素的激素避孕、宫内节育器、宫内激素释放系统或双侧输卵管结扎或类似方法）。男性必须已接受双侧睾丸切除术、输精管结扎术并有手术成功的医学确认，或同意在与使用高效避孕方法（联合雌激素和孕激素避孕、仅含孕激素的激素避孕、宫内节育器、宫内激素释放系统或双侧输卵管结扎或类似方法）的有生育潜力女性发生性活动时使用男用避孕套。有生育潜力女性在研究期间（即从签署同意书时起）和末次服用两种研究药物后7个月内需要采用双重屏障避孕法（男性使用避孕套，女性使用避孕隔膜、子宫帽或含杀精剂的避孕海绵）。如果女性参与者的伴侣有手术成功输精管结扎的医学确认，则可替代上述标准。与有生育潜力女性发生性活动的男性，在研究期间（即从签署同意书时起）和末次服用Lorigerlimab后7个月、末次服用瑞戈非尼后4个月内需要避孕。

排除标准：

• 研究筛查时存在远处转移性疾病，或有任何远处转移性结直肠癌病史。
• 作为局部复发疾病的根治性治疗再照射（第二次根治性放射疗程），用于先前局部直肠癌标准治疗后的局部复发性疾病。
• 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体，或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物治疗。
• 计划使用其他全身性抗癌药物（如化疗、激素治疗、免疫治疗）或非方案指定抗癌治疗的其他治疗，包括任何类型的并发研究药物。
• 既往接受过瑞戈非尼或呋喹替尼治疗。
• 入组前30天内或5个研究药物半衰期内（以较长者为准）接受过任何研究药物治疗。
• 注册前14天内需要全身性使用皮质类固醇（>10mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物治疗的活动性疾病。允许使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇（具有最小全身吸收）。在无活动性自身免疫疾病的情况下，允许使用>10mg每日泼尼松或等效的替代类固醇剂量。允许短期（少于3周）预防性皮质类固醇疗程（如造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（如接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。
• 根据治疗医师或主要研究者判断，可能显著改变研究药物吸收的胃肠道功能受损或疾病（如溃疡性疾病、未控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除伴肠道吸收减少）。
• 有胃肠道穿孔史（注：肿瘤相关的已切除原发肿瘤穿孔不适用）、研究注册前4周内胃肠道出血史，或研究注册前4周内有临床意义的憩室炎或急性发作史。
• 有炎症性肠病史（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、症状性自身免疫性疾病史（如类风湿关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎[如韦格纳肉芽肿病]）；认为具有自身免疫起源的中枢神经系统或运动神经病变（如吉兰-巴雷综合征和重症肌无力、多发性硬化）。注意：允许甲状腺补充/替代治疗控制良好的格雷夫斯病、胰岛素治疗控制良好的1型胰岛素依赖性糖尿病，或治疗医师或主要研究者认为在类固醇替代治疗期间控制良好的任何其他自身免疫性疾病参与者参加。
• 过去12个月内需要口服或静脉注射类固醇的肺炎病史。
• 有3级或4级人源化或人单克隆抗体治疗相关过敏反应史。
• 有异体组织或实体器官移植史。
• 研究注册前6个月内有急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术或支架植入术）。
• 有心肌炎病史。
• 持续NCI-CTCAE 3级蛋白尿。如果蛋白排泄量（通过随机尿样尿蛋白/肌酐比值估算）<3.5g/24小时，则允许尿试纸条结果为3+或异常（基于所用尿试纸条类型）。

• 未控制的并发疾病史包括但不限于：

  • 开始研究治疗时需要抗生素治疗的未控制活动性感染。
  • 未控制的心律失常。
• 未愈合伤口或未愈合溃疡。
• 研究药物开始前28天内进行过大手术或重大创伤。如果参与者接受过大手术，必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 过去3年内有其他共存恶性肿瘤或既往恶性疾病（结直肠癌除外），但甲状腺癌（乳头状或滤泡状）、非黑色素瘤皮肤癌、以下原位癌除外：膀胱、胃、结肠、宫颈/不典型增生、乳腺或黑色素瘤，以及在研究入组前被认为完全缓解且在研究期间不需要或预计不需要额外治疗的任何恶性肿瘤。
• 研究治疗开始前120天内接种过减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种此类减毒活疫苗。因此，研究治疗期间禁止接种减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗（例如，灭活流感疫苗）。
• 共存独立疾病、代谢紊乱、临床显著实验室结果，或治疗医师或主要研究者怀疑可能(a)禁止使用研究产品，或(b)使患者面临不当伤害风险的任何其他状况。
• 已知活动性乙型肝炎（即入组前HBsAg阳性）或丙型肝炎感染。既往或已缓解的乙型肝炎病毒感染者（即入组前HBsAg阴性、抗HBc阳性和HBV DNA检测阴性）符合本试验资格。抗HCV抗体阳性者仅当PCR检测HCV RNA阴性时才符合资格。
• 已知活动性结核病（有接触史或结核病检测阳性史加上存在临床症状、体格或影像学发现）。
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或活动性获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到和CD4计数>200/单位的患者符合本试验资格。
• 研究治疗开始前2周内同时使用或曾使用强效CYP3A4活性抑制剂和诱导剂（列于附录B）。注意：应避免使用CYP3A4诱导剂和抑制剂，或应考虑选择无或具有最小CYP3A4诱导或抑制潜力的替代伴随药物。

• 使用维生素K拮抗剂（如华法林）或肝素和类肝素药物进行治疗性抗凝。注意：允许以下预防性抗凝：低剂量华法林（1mg口服，每日一次）且PT-INR≤1.5×ULN。一些受试者在接受瑞戈非尼治疗同时服用华法林时报告了偶发出血或PT-INR升高。因此，同时服用华法林的受试者应定期监测PT、PT-INR变化或临床出血事件；低剂量阿司匹林（≤100mg每日）；预防剂量肝素。

• 根据治疗医师或主要研究者判断，使用任何可能与研究药物发生不安全相互作用的草药（如圣约翰草[贯叶连翘]）。
• 活动性妊娠或哺乳。孕妇被排除在本研究之外，因为：a)瑞戈非尼对人类妊娠和哺乳的影响未知，但建议避免使用，因为临床前证据显示生殖毒性和胎儿伤害，且不能排除对母乳喂养儿童的伤害；b)尚未对lorigerlimab进行生殖和发育毒理学研究，这与根据ICH S6(R1)(2011)和ICH M3(R2)(2009)对此临床开发早期阶段的预期一致。
• 已知对重组蛋白、聚山梨酯80或lorigerlimab药物制剂中包含的任何赋形剂过敏。