Estudo de Fase II de Regorafenib em Combinação com Lorigerlimab em Doentes com Cancro Retal Localizado pMMR/MSS Localmente Recorrente ou em Recrescimento

Critérios de Inclusão:

• Confirmação histológica ou patológica de adenocarcinoma rectal ou anal (coletivamente referido como "cancro rectal" ou "carcinoma (adeno)rectal" ao longo deste protocolo).
• Estado MSS ou pMMR testado de acordo com a prática padrão institucional. Por exemplo, o estado pMMR pode ser determinado por expressão intacta por imuno-histoquímica de todas as 4 proteínas de reparação de erros de emparelhamento (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), enquanto a instabilidade de microssatélites pode ser determinada por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciação de próxima geração (NGS).

Nota: metodologias (por exemplo, ddPCR, NGS) para determinar a instabilidade de microssatélites em ctDNA são aceitáveis para avaliação de elegibilidade do estudo.

• Evidência de recrescimento, confirmada por biópsia, após uma resposta quase completa ou completa pelo menos três meses após a conclusão da terapia neoadjuvante total planeada ou doença localmente recorrente após terapia neoadjuvante total como tratamento para cancro rectal localizado, a critério do médico tratante ou investigador principal.
• O potencial para ressecção R0 (completa) do cancro residual, a critério do cirurgião, deve ser documentado.
• Disposição para realizar biópsia pré-tratamento do cancro rectal recorrente ou em recrescimento que possa ser biopsiado de forma segura e eficaz, a critério do colaborador.
• Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 (APÊNDICE A).
• Capacidade de compreender, disposição para assinar um documento de consentimento informado por escrito e cumprimento com os procedimentos do estudo.
• Capacidade de engolir e reter comprimidos.

• Função orgânica e medular adequada dentro de 28 dias antes do registo, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10³/µL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • contagem de plaquetas ≥ 75 x 10³/µL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN) institucional
  • AST/ALT ≤ 3 x LSN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina medida OU calculada ≥ 40 mL/min usando a seguinte equação de Cockroft-Gault: ClCr (mL/min) = [(140 - idade) x (peso em kg)] ÷ [72 x (creatinina sérica em mg/dL)] [x 0,85 se feminino]
• Função cardíaca adequada. Participantes com historial conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou historial de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser classe 2 ou melhor.
• Os efeitos da combinação de regorafenib e lorigerlimab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, alguns participantes (conforme definido abaixo) devem estar dispostos a usar contraceção (Consultar Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional MD Anderson # CLN1114). Participantes do sexo feminino que não sejam pós-menopáusicas (definido como ausência de menstruação por pelo menos um ano sem causa médica alternativa e confirmado com nível elevado de hormona folículo-estimulante), ou seja, com potencial de procriação, devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz (contraceção combinada de estrogénio e progestogénio, contraceção hormonal apenas com progestogénio, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino libertador de hormonas, ou oclusão tubária bilateral, ou similar). Para homens, devem ter sido submetidos a orquiectomia bilateral, vasectomia com confirmação médica de sucesso cirúrgico, ou concordar em usar preservativo masculino se envolverem-se em atividade sexual com mulher com potencial de procriação que use um método contracetivo altamente eficaz (contraceção combinada de estrogénio e progestogénio, contraceção hormonal apenas com progestogénio, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino libertador de hormonas, ou oclusão tubária bilateral, ou similar). Um método contracetivo de dupla barreira (uso masculino de preservativo e uso feminino de capuz, diafragma ou esponja com espermicida) é necessário durante o estudo (ou seja, desde o momento do consentimento) e até 7 meses após a última dose de ambos os fármacos do estudo para mulheres com potencial de procriação. Se uma participante feminina tiver um parceiro com confirmação médica de vasectomia cirurgicamente bem-sucedida, isso pode ser usado em vez dos critérios mencionados anteriormente. Para homens envolvidos em atividade sexual com uma mulher com potencial de procriação, a contraceção é necessária durante o estudo (ou seja, desde o momento do consentimento) e até 7 meses após a última dose de Lorigerlimab, e 4 meses após a última dose de Regorafenib.

Critérios de Exclusão:

• Presença de doença metastática distante no momento do rastreio do estudo, ou historial de qualquer cancro colorretal metastático distante.
• Re-irradiação (segundo curso de radiação definitiva) como terapia definitiva para doença localmente recorrente após terapia padrão prévia para cancro rectal localizado.
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou fármaco especificamente direcionado à coestimulação de células T ou vias de pontos de verificação imunitários.
• Tratamento planeado com outros agentes sistémicos anticancerígenos (por exemplo, quimioterapia, terapia hormonal, imunoterapia) ou outros tratamentos não parte da terapia anticancerígena especificada no protocolo, incluindo agentes investigacionais concorrentes de qualquer tipo.
• Tratamento prévio com regorafenib ou fruquintinib.
• Tratamento com qualquer fármaco investigacional dentro de 30 dias antes da inscrição ou 5 meias-vidas do agente investigacional (o que for mais longo).
• Uma condição ativa que requeira tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias do registo. É permitido aos participantes o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistémica mínima). Doses de substituição de esteroides > 10 mg diários de prednisona ou equivalentes são permitidas na ausência de doença autoimune ativa. Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia ao contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo tardio causada por um alergénio de contacto) é permitido.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença, a critério do médico tratante ou investigador principal, que possa alterar significativamente a absorção do fármaco do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, vómitos incontroláveis, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal).
• Um historial de perfuração gastrointestinal (nota: perfuração relacionada com tumor de um tumor primário ressecado não é aplicável), hemorragia gastrointestinal dentro de 4 semanas antes do registo no estudo, ou diverticulite clinicamente significativa ou surto dentro de 4 semanas antes do registo no estudo).
• Um historial de doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), doença autoimune sintomática (por exemplo, artrite reumatoide, esclerose sistémica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistémico, vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]); neuropatia do SNC ou motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis, esclerose múltipla). Nota: participantes com doença de Graves controlada com suplemento/substituição tiroideia, diabetes mellitus tipo 1 dependente de insulina controlada com terapia de insulina, ou qualquer outra doença autoimune que esteja controlada a critério do médico tratante ou investigador principal enquanto em terapia de substituição com esteroides são permitidos participar.
• Um historial de pneumonite que tenha requerido esteroides orais ou intravenosos nos últimos 12 meses.
• Um historial de reação alérgica de Grau 3 ou 4 atribuída à terapia com anticorpo monoclonal humanizado ou humano.
• Um historial de transplante alogénico de tecido ou órgão sólido prévio.
• Um historial de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent) dentro de 6 meses antes do registo no estudo.
• Um historial de miocardite.
• Proteinúria persistente de Grau 3 NCI-CTCAE. Resultado de tira reagente de urina de 3+ ou anormal, com base no tipo de tira de teste de urina usada, é permitido se a excreção proteica (estimada pela razão proteína/creatinina urinária numa amostra de urina aleatória) for < 3,5 g/24 h.

• Historial de doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitado a:

  • Infeção ativa não controlada que requeira antibióticos no momento do início do tratamento do estudo.
  • Arritmias cardíacas não controladas.
• Ferida não cicatrizada ou úlcera não cicatrizada.
• Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo. Se os participantes receberam cirurgia maior, devem ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Outras neoplasias coexistentes ou doença maligna prévia (diferente de cancro colorretal) nos últimos 3 anos, exceto cancro da tiroide (papilar ou folicular), cancros de pele não melanoma, os seguintes cancros in situ: bexiga, gástrico, cólon, cervical/displasia, mama ou melanoma, e qualquer malignidade considerada em remissão completa antes da entrada no estudo para a qual nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista durante o período do estudo.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 120 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A administração de vacinas vivas atenuadas é, portanto, proibida durante o tratamento do estudo. Vacinas inativadas são permitidas (por exemplo, vacinas contra a gripe inativadas).
• Doença separada coexistente, distúrbio metabólico, resultado laboratorial clinicamente significativo, ou qualquer outra condição que o médico tratante ou investigador principal suspeite que possa (a) proibir o uso do produto investigacional, ou (b) colocar o paciente em risco indevido de dano.
• Hepatite viral B ativa conhecida (ou seja, HBsAg positivo antes da inscrição) ou infeção por hepatite C. Pacientes com infeção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (ou seja, HBsAg negativo, anti-HBc positivo e testes de DNA do VHB negativos antes da inscrição) são elegíveis para este ensaio. Anti-HCV positivo será elegível apenas se a PCR for negativa para RNA do VHC.
• Tuberculose ativa conhecida (historial de exposição ou historial de teste de TB positivo mais presença de sintomas clínicos, achados físicos ou radiográficos).
• Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ativa. Pacientes em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetetável e contagem de CD4 > 200/unidade são elegíveis para este ensaio.
• Uso concomitante ou prévio dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo de inibidores e indutores fortes da atividade do CYP3A4 (listados no APÊNDICE B). Nota: indutores e inibidores do CYP3A4 devem ser evitados, ou deve ser considerada a seleção de um produto medicinal concomitante alternativo, sem potencial ou com potencial mínimo para induzir ou inibir o CYP3A4.

• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da Vitamina-K (por exemplo, varfarina) ou com heparinas e heparinoides. Nota: é permitida a anticoagulação profilática da seguinte forma: varfarina em baixa dose (1 mg por via oral, uma vez ao dia) com TP-INR ≤ 1,5 x LSN é permitido. Sangramento infrequente ou elevações no TP-INR foram relatados em alguns sujeitos tomando varfarina durante a terapia com regorafenib. Portanto, sujeitos tomando varfarina concomitante devem ser monitorizados regularmente para alterações no TP, TP-INR ou episódios de sangramento clínico; aspirina em baixa dose (≤ 100 mg diários); doses profiláticas de heparina.

• Uso de qualquer remédio herbal que possa interagir de forma insegura com os fármacos do estudo, a critério do médico tratante ou investigador principal (por exemplo, Erva de São João [Hypericum perforatum]).
• Gravidez ativa ou amamentação. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque: a) os efeitos do regorafenib na gravidez e lactação em humanos são desconhecidos, mas o seu uso é desaconselhado uma vez que há evidência pré-clínica de toxicidade reprodutiva e dano fetal e dano a crianças amamentadas não pode ser excluído; b) estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento ainda não foram conduzidos com lorigerlimab consistentemente com as expectativas para esta fase inicial de desenvolvimento clínico de acordo com ICH S6(R1) (2011) e ICH M3(R2) (2009).
• Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, polissorbato 80, ou qualquer excipiente contido na formulação do fármaco Lorigerlimab.