Fase II-forsøg med Regorafenib plus Lorigerlimab til patienter med lokal recidiv eller genvoksende pMMR/MSS lokaliseret rektalkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller patologisk bekræftelse af rektal eller anal adenokarcinom (sammenlagt omtalt som "rektal cancer" eller "rektalt (adeno)karcinom" i hele dette protokol).
• MSS eller pMMR-status som testet i henhold til institutionel standardpraksis. For eksempel kan pMMR-status bestemmes ved intakt ekspression ved immunhistokemi af alle 4 mismatch repair-proteiner (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), mens mikrosatellitinstabilitet kan bestemmes ved polymerase chain reaction (PCR) eller next generation sequencing (NGS).

Bemærk: Metodologier (f.eks. ddPCR, NGS) til bestemmelse af mikrosatellitinstabilitet på ctDNA er acceptable til studieberettigelsesevaluering.

• Evidens for genvækst, bekræftet ved biopsi, efter en nær-fuldstændig eller fuldstændig respons mindst tre måneder efter afslutning af planlagt total neoadjuvant terapi eller lokal recidiv sygdom efter total neoadjuvant terapi som behandling for lokaliseret rektalcancer efter behandlingsudbyderens eller PI's skøn.
• Potentialet for R0 (fuldstændig) resektion af den resterende cancer efter kirurgens skøn skal dokumenteres.
• Villig til at gennemgå forbehandlingsbiopsi af den genvoksende eller recidiverende rektalcancer, der sikkert og effektivt kan biopteres efter medarbejderens skøn.
• ECOG-performance status på 0 eller 1 (BILAG A).
• Evne til at forstå, villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og overholdelse af studieprocedurerne.
• Evne til at synke og beholde piller.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 28 dage før registrering som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal . 1,0 x 10³/µL
  • hæmoglobin . 9 g/dL
  • thrombocytantal . 75 x 10³/µL
  • total bilirubin . 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST/ALT . 3 x institutionel ULN
  • Serum kreatinin . 1,5 x institutionel ULN ELLER målt ELLER beregnet kreatininclearance . 40 mL/min ved brug af følgende Cockroft-Gault-ligning som følger: CrCl (mL/min) = [(140 - alder) x (vægt i kg)] / [72 x (serum kreatinin i mg/dL)] [0,85 hvis kvinde].
• Tilstrækkelig hjertefunktion. Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske agenser, skal have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne prøve skal deltagerne være klasse 2 eller bedre.
• Virkningerne af kombinationen af regorafenib og lorigerlimab på den udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal nogle deltagere (som defineret nedenfor) være villige til at bruge prævention (henvis til graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Kvindelige deltagere, der ikke er postmenopausale (defineret som ingen menstruation i mindst et år uden alternativ medicinsk årsag og bekræftet med højt follikelstimulerende hormon-niveau), dvs. i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode (enten kombineret østrogen- og progestogenprævention, kun progestogen hormonprævention, spiral, intrauterint hormonfrigivende system, eller bilateral tubal okklusion, eller lignende). For mænd skal de enten have gennemgået bilateral orkiektomi, vasektomi med medicinsk bekræftelse af kirurgisk succes, eller acceptere at bruge kondom, hvis de har seksuel aktivitet med kvinder i den fødedygtige alder, der bruger en højeffektiv præventionsmetode (enten kombineret østrogen- og progestogenprævention, kun progestogen hormonprævention, spiral, intrauterint hormonfrigivende system, eller bilateral tubal okklusion, eller lignende). En dobbeltbarriere præventionsmetode (mandlig brug af kondom og kvindelig brug af pessar, diafragma eller svamp med sæddræbende middel) er påkrævet under studiet (dvs. fra tidspunktet for samtykke) og gennem 7 måneder efter sidste dosis af begge undersøgelseslægemidler for kvinder i den fødedygtige alder. Hvis en kvindelig deltager har en partner med medicinsk bekræftelse af kirurgisk succesfuld vasektomi, kan dette bruges i stedet for de ovennævnte kriterier. For mænd, der har seksuel aktivitet med en kvinde i den fødedygtige alder, er prævention påkrævet under studiet (dvs. fra tidspunktet for samtykke) og gennem 7 måneder efter sidste dosis af Lorigerlimab, og 4 måneder efter sidste dosis af Regorafenib.

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af fjern metastatisk sygdom på tidspunktet for studievescreening, eller en historie med enhver fjern metastatisk kolorektal cancer.
• Re-stråling (et andet kursus af definitiv stråling) som definitiv terapi for lokal recidiv sygdom efter tidligere standardterapi for lokaliseret rektalcancer.
• Tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof, eller ethvert andet antistof eller lægemiddel specifikt målrettet T-celle co-stimulation eller immune checkpoint pathways.
• Planlagt behandling med andre systemiske antikanceragens (f.eks. kemoterapi, hormonterapi, immunterapi) eller andre behandlinger, der ikke er en del af protokol-specifikeret antikancerterapi, inklusive samtidige undersøgelsesagens af enhver type.
• Tidligere behandling med regorafenib eller fruquintinib.
• Behandling med ethvert undersøgelseslægemiddel inden for 30 dage før inklusion eller 5 undersøgelsesagens halveringstider (alt efter hvad der er længst).
• En aktiv tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisolonekvivalenter) eller andre immundæmpende lægemidler inden for 14 dage fra registrering. Deltagere har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Erstatningssteroid-doseringer > 10 mg daglig prednison eller ækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Et kort (mindre end 3 uger) forløb af kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket type hypersensitivityreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt.
• Nedsat gastrointestinal funktion eller sygdom, efter behandlingsudbyderens eller PI's skøn, der kan ændre absorptionen af undersøgelseslægemidlet signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption).
• En historie med GI-perforation (bemærk: tumor-relateret perforation af en resekeret primær tumor er ikke applicable), GI-blødning inden for 4 uger før studieregistrering, eller klinisk signifikant divertikulitis eller opblussen inden for 4 uger før studieregistrering).
• En historie med inflammatorisk tarmsygdom (inklusive ulcerøs colitis og Crohn's sygdom), symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegener's Granulomatose]); CNS eller motor neuropati anset for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barré Syndrom og myasthenia gravis, multipel sklerose). Bemærk: deltagere med Graves' sygdom, der er kontrolleret med thyroidtilskud/erstatning, type 1 insulin-afhængig diabetes mellitus, der er kontrolleret med insulinbehandling, eller enhver anden autoimmun sygdom, der er kontrolleret efter behandlingsudbyderens eller PI's skøn under steroid-erstatningsterapi, har tilladelse til at deltage.
• En historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV-steroider inden for de sidste 12 måneder.
• En historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaktion tillagt humaniseret eller human monoklonalt antistofterapi.
• En historie med en tidligere allogen væv- eller organ transplantation.
• En historie med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass, koronar angioplasti eller stenting) inden for 6 måneder før studieregistrering.
• En historie med myokarditis.
• Vedvarende proteinuri af NCI-CTCAE grad 3. Urinstix-resultat på 3+ eller unormalt, baseret på type af urinteststribe brugt, er tilladt, hvis proteinudskillelse (estimeret ved urinprotein/kreatinin-forhold på en tilfældig urinprøve) er <3,5 g/24 timer.

• Historie med ukontrolleret samtidig sygdom inklusive men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver antibiotika på tidspunktet for initiering af studiebehandling.
  • Ukontrollerede hjerterytmeforstyrrelser.
• Non-healing sår eller non-healing ulcus.
• Stor kirurgisk procedure eller signifikant traumatisk skade inden for 28 dage før start af studielægemiddel. Hvis deltagere har modtaget stor kirurgi, skal de være tilstrækkeligt kommet sig efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før start af terapi.
• Andre samtidige maligniteter eller tidligere malign sygdom (anden end kolorektal cancer) inden for de sidste 3 år undtagen for thyroideacancer (papillær eller follikulær), ikke-melanom hudcancere, følgende in situ cancere: blære, mave, colon, cervix/dysplasi, bryst, eller melanom og enhver malignitet anset i komplet remission før studieindgang, for hvilken ingen yderligere terapi er påkrævet eller forventes påkrævet under studieperioden.
• Administration af en levende, attentueret vaccine inden for 120 dage før start af studiebehandling eller forventning om, at sådan en levende attentueret vaccine vil være påkrævet under studiet. Administration af levende, attentuerede vacciner er derfor forbudt under studiebehandling. Inaktiverede vacciner er tilladt (for eksempel, inaktiverede influenza vacciner).
• Samtidig separat sygdom, metabolisk forstyrrelse, klinisk signifikant laboratorieresultat, eller enhver anden tilstand, som behandlingsudbyderen eller PI mistænker kan (a) forbyde brugen af undersøgelsesproduktet, eller (b) sætte patienten i uberettiget risiko for skade.
• Kendt aktiv viral hepatitis B (dvs. HBsAg positiv før inklusion) eller hepatitis C infektion. Patienter med tidligere eller opløst hepatitis B virus infektion (dvs. HBsAg negativ, anti-HBc positiv, og HBV DNA negative tests før inklusion) er berettiget til denne prøve. Anti-HCV antistof positiv vil kun være berettiget, hvis PCR er negativ for HCV RNA.
• Kendt aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv TB-test plus tilstedeværelse af kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske fund).
• Kendt positivitet for human immundefekt virus (HIV) eller aktiv erhvervet immundefekt syndrom (AIDS). Patienter på effektiv antiretroviral terapi med ikke-påviselig viral load og CD4-tal >200/enhed er berettiget til denne prøve.
• Samtidig eller tidligere brug inden for 2 uger før start af studiebehandling af stærke hæmmere og induktorer af CYP3A4-aktivitet (listet i BILAG B). Bemærk: induktorer og hæmmere af CYP3A4 bør undgås, eller valg af et alternativt samtidigt medicinsk produkt, med ingen eller minimal potentiale for at inducere eller hæmme CYP3A4, bør overvejes.

• Terapeutisk antikoagulering med Vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin) eller med hepariner og heparinoid. Bemærk: profylaktisk antikoagulering som følger er tilladt: lav dosis warfarin (1 mg oralt, en gang dagligt) med PT-INR . 1,5 x ULN er tilladt. Sjældne blødninger eller forhøjelser i PT-INR er blevet rapporteret hos nogle forsøgspersoner, der tager warfarin, mens de er på regorafenib-terapi. Derfor bør forsøgspersoner, der tager samtidig warfarin, monitoreres regelmæssigt for ændringer i PT, PT-INR eller kliniske blødningsepisoder; lav dosis aspirin (. 100 mg dagligt); profylaktiske doser af heparin.

• Brug af ethvert urtemedicin, der kan interagere usikkert med studielægemidler efter behandlingsudbyderens eller PI's skøn (f.eks. perikon [Hypericum perforatum]).
• Aktiv graviditet eller amning. Gravide kvinder er udelukket fra dette studie, fordi: a) virkningerne af regorafenib på graviditet og laktation hos mennesker er ukendte, men dets anvendelse frarådes, da der er præklinisk evidens for reproduktiv toksicitet og foster-skade og skade til ammede børn ikke kan udelukkes; b) reproduktive og udviklingsmæssige toksikologiske studier er endnu ikke blevet udført med lorigerlimab i overensstemmelse med forventningerne for denne tidlige fase af klinisk udvikling i henhold til ICH S6(R1) (2011) og ICH M3(R2) (2009).
• Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner, polysorbat 80, eller ethvert hjælpestof indeholdt i Lorigerlimab-lægemiddelformuleringen.