Fase II-onderzoek naar Regorafenib plus Lorigerlimab bij patiënten met lokaal recidiverende of terugkerende pMMR/MSS gelokaliseerde endeldarmkanker

Insluitingscriteria:

• Histologische of pathologische bevestiging van rectum- of anusadenocarcinoom (in dit protocol gezamenlijk aangeduid als "rectumkanker" of "rectum(adeno)carcinoom").
• MSS- of pMMR-status zoals getest volgens de institutionele standaardpraktijk. Bijvoorbeeld, pMMR-status kan worden vastgesteld door intacte expressie middels immunohistochemie van alle 4 mismatch-reparatie-eiwitten (MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2), terwijl microsatellietinstabiliteit kan worden bepaald door polymerasekettingreactie (PCR) of next-generation sequencing (NGS).

Opmerking: methodologieën (bijv. ddPCR, NGS) om microsatellietinstabiliteit op ctDNA te bepalen zijn acceptabel voor studiegeschiktheidsevaluatie.

• Het bewijs van hergroei, bevestigd door biopsie, na een bijna-complete of complete respons ten minste drie maanden na voltooiing van geplande totale neoadjuvante therapie of lokaal recidiverende ziekte na totale neoadjuvante therapie als behandeling voor gelokaliseerde rectumkanker naar het oordeel van de behandelaar of hoofdonderzoeker.
• De mogelijkheid voor R0 (complete) resectie van het resterende carcinoom naar het oordeel van de chirurg moet worden gedocumenteerd.
• Bereidheid om een voorbehandelingsbiopsie te ondergaan van de hergroeiende of recidiverende rectumkanker die zowel veilig als effectief kan worden gebiopteerd naar het oordeel van de medewerker.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (BIJLAGE A).
• Vermogen om te begrijpen, bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen en naleving van de studieprocedures.
• Vermogen om pillen in te slikken en vast te houden.

• Voldoende orgaan- en beenmergfunctie binnen 28 dagen voor registratie zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut neutrofielenaantal . 1,0 x 10³/µL
  • hemoglobine . 9 g/dL
  • trombocytenaantal . 75 x 10³/µL
  • totaal bilirubine . 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST/ALT . 3 ~ institutionele ULN.
  • Serumcreatinine . 1,5 ~ de institutionele ULN OF gemeten OF berekende creatinineklaring . 40 mL/min gebruikmakend van de volgende Cockroft-Gault-vergelijking: CrCl (mL/min) = [(140 . leeftijd) x (gewicht in kg) € [72 x (serumcreatinine in mg/dL)] [0,85 indien vrouwelijk].
• Voldoende cardiale functie. Deelnemers met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risico-inschatting van de hartfunctie hebben met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie moeten deelnemers klasse 2 of beter zijn.
• De effecten van de combinatie van regorafenib en lorigerlimab op de ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten sommige deelnemers (zoals hieronder gedefinieerd) bereid zijn anticonceptie te gebruiken (verwijs naar Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Vrouwelijke deelnemers die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende ten minste één jaar zonder alternatieve medische oorzaak en bevestigd met hoog follikelstimulerend hormoonniveau), d.w.z. van kinderbarende leeftijd, moeten akkoord gaan met een zeer effectieve anticonceptiemethode (ofwel gecombineerde oestrogeen- en progestageenanticonceptie, uitsluitend progestageenhormonale anticonceptie, spiraaltje, intra-uterien hormoonafgevend systeem, of bilaterale tuba-occlusie, of vergelijkbaar). Voor mannen moeten zij ofwel bilaterale orchiëctomie hebben ondergaan, vasectomie met medische bevestiging van chirurgisch succes, of akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom indien zij seksuele activiteit hebben met een vrouw van kinderbarende leeftijd die een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt (ofwel gecombineerde oestrogeen- en progestageenanticonceptie, uitsluitend progestageenhormonale anticonceptie, spiraaltje, intra-uterien hormoonafgevend systeem, of bilaterale tuba-occlusie, of vergelijkbaar). Een dubbele barrière anticonceptiemethode (gebruik van condoom door man en gebruik van kapje, diafragma of spons met spermadodend middel door vrouw) is vereist tijdens de studie (d.w.z. vanaf het moment van toestemming) en tot 7 maanden na de laatste dosis van beide studiegeneesmiddelen voor vrouwen van kinderbarende leeftijd. Indien een vrouwelijke deelnemer een partner heeft met medische bevestiging van chirurgisch succesvolle vasectomie, kan dit worden gebruikt in plaats van de voornoemde criteria. Voor mannen die seksuele activiteit hebben met een vrouw van kinderbarende leeftijd is anticonceptie vereist tijdens de studie (d.w.z. vanaf het moment van toestemming) en tot 7 maanden na de laatste dosis Lorigerlimab, en 4 maanden na de laatste dosis Regorafenib.

Uitsluitingscriteria:

• De aanwezigheid van uitgezaaide ziekte op afstand ten tijde van de studiescreening, of een voorgeschiedenis van uitgezaaide colorectale kanker op afstand.
• Herbestraling (een tweede kuur definitieve bestraling) als definitieve therapie voor lokaal recidiverende ziekte na eerdere standaardtherapie voor gelokaliseerde rectumkanker.
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antilichaam, of enig ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op T-cel co-stimulatie of immuuncheckpoint pathways.
• Geplande behandeling met andere systemische antikankermiddelen (bijv. chemotherapie, hormonale therapie, immunotherapie) of andere behandelingen die geen deel uitmaken van de protocollaire antikankertherapie, inclusief gelijktijdige experimentele middelen van welk type dan ook.
• Eerdere behandeling met regorafenib of fruquintinib.
• Behandeling met enig experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen voor insluiting of 5 halfwaardetijden van het experimentele middel (afhankelijk van wat langer is).
• Een actieve aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen voor registratie. Deelnemers is toegestaan gebruik te maken van topicale, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden (met minimale systemische absorptie). Vervangende steroïdedoses > 10 mg dagelijkse prednison of equivalenten zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Een korte (minder dan 3 weken) kuur van corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastmiddelallergie) of voor behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagd-type overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.
• Verstoring van gastro-intestinale functie of ziekte, naar het oordeel van de behandelaar of hoofdonderzoeker, die de absorptie van het studiegeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met verminderde darmabsorptie).
• Een voorgeschiedenis van GI-perforatie (let op: tumorgerelateerde perforatie van een geresecteerde primaire tumor is niet van toepassing), GI-bloeding binnen 4 weken voor studieregistratie, of klinisch significante diverticulitis of opvlamming binnen 4 weken voor studieregistratie).
• Een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten (inclusief colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), symptomatische auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immuunvasculitis [bijv. Ziekte van Wegener]); CNS- of motorische neuropathie geacht van auto-immuunoorsprong (bijv. Guillain-Barré-syndroom en myasthenia gravis, multiple sclerose). Opmerking: deelnemers met de ziekte van Graves die onder controle is met schildkliersuppletie/-vervanging, type 1 insuline-afhankelijke diabetes mellitus die onder controle is met insulinetherapie, of enige andere auto-immuunziekte die naar het oordeel van de behandelaar of hoofdonderzoeker onder controle is tijdens steroïdvervangingstherapie, mogen deelnemen.
• Een voorgeschiedenis van pneumonitis die orale of IV-steroïden heeft vereist in de afgelopen 12 maanden.
• Een voorgeschiedenis van een graad 3 of 4 allergische reactie toegeschreven aan humane of gehumaniseerde monoklonale antilichaamtherapie.
• Een voorgeschiedenis van een eerdere allogene weefsel- of orgaantransplantatie.
• Een voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (inclusief myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stentplaatsing) binnen 6 maanden voor studieregistratie.
• Een voorgeschiedenis van myocarditis.
• Aanhoudende proteïnurie van NCI-CTCAE graad 3. Urinedipstickresultaat van 3+ of abnormaal, afhankelijk van het type urineteststrip, is toegestaan als eiwituitscheiding (geschat door urine-eiwit/creatinineratio op een willekeurig urinemonster) < 3,5 g/24 uur is.

• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde intercurrente ziekte inclusief maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde actieve infectie die antibiotica vereist ten tijde van start studietherapie.
  • Ongecontroleerde cardiale aritmieën.
• Niet-genezende wond of niet-genezende ulcus.
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor start studiegeneesmiddel. Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten zij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voor aanvang van de therapie.
• Andere gelijktijdige maligniteiten of eerdere kwaadaardige ziekte (anders dan colorectale kanker) in de afgelopen 3 jaar, behalve schildklierkanker (papillair of folliculair), niet-melanoom huidkankers, de volgende in situ kankers: blaas, maag, colon, cervix/dysplasie, borst, of melanoom en elke maligniteit die vóór studie-insluiting als in complete remissie werd beschouwd waarvoor geen aanvullende therapie vereist is of verwacht wordt tijdens de studieperiode.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 120 dagen voor start studietherapie of anticipatie dat zo'n levend verzwakt vaccin vereist zal zijn tijdens de studie. Toediening van levende, verzwakte vaccins is daarom verboden tijdens de studietherapie. Gevaccineerde vaccins zijn toegestaan (bijvoorbeeld geïnactiveerde influenzavaccins).
• Gelijktijdige afzonderlijke ziekte, metabole stoornis, klinisch significant laboratoriumresultaat, of enige andere conditie waarvan de behandelaar of hoofdonderzoeker vermoedt dat deze (a) het gebruik van het onderzoeksproduct kan verbieden, of (b) de patiënt onaanvaardbaar risico op schade kan opleveren.
• Bekende actieve virale hepatitis B (d.w.z. HBsAg-positief vóór insluiting) of hepatitis C-infectie. Patiënten met doorgemaakte of opgeloste hepatitis B-virusinfectie (d.w.z. HBsAg-negatief, anti-HBc-positief, en HBV DNA-negatieve tests vóór insluiting) komen in aanmerking voor deze studie. Anti-HCV-antilichaam-positief is alleen in aanmerking komend als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Bekende actieve tuberculose (voorgeschiedenis van blootstelling of voorgeschiedenis van positieve TB-test plus aanwezigheid van klinische symptomen, fysieke of radiologische bevindingen).
• Bekende positiviteit voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Patiënten op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale load en CD4-aantal >200/eenheid komen in aanmerking voor deze studie.
• Gelijktijdig of eerder gebruik binnen 2 weken voor start studietherapie van sterke remmers en inductoren van CYP3A4-activiteit (vermeld in BIJLAGE B). Opmerking: inductoren en remmers van CYP3A4 moeten worden vermeden, of selectie van een alternatief gelijktijdig geneesmiddel, met geen of minimaal potentieel om CYP3A4 te induceren of te remmen, moet worden overwogen.

• Therapeutische anticoagulatie met vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) of met heparines en heparinoïden. Opmerking: profylactische anticoagulatie als volgt is toegestaan: lage dosis warfarine

  (1 mg oraal, eenmaal daags) met PT-INR . 1,5 x ULN is toegestaan. Onregelmatige bloedingen of verhogingen in PT-INR zijn gerapporteerd bij sommige proefpersonen die warfarine gebruiken tijdens regorafenibtherapie. Daarom moeten proefpersonen die gelijktijdig warfarine gebruiken regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in PT, PT-INR of klinische bloedingsepisodes; lage dosis aspirine (. 100 mg dagelijks); profylactische doses heparine.

• Gebruik van enig kruidengeneesmiddel dat onveilig kan interageren met de studiegeneesmiddelen naar het oordeel van de behandelaar of hoofdonderzoeker (bijv. Sint-Janskruid [Hypericum perforatum]).
• Actieve zwangerschap of borstvoeding. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat: a) effecten van regorafenib op zwangerschap en lactatie bij mensen onbekend zijn maar het gebruik wordt afgeraden aangezien er preklinisch bewijs is van reproductieve toxiciteit en foetale schade en schade aan borstgevoede kinderen niet kan worden uitgesloten; b) reproductieve en ontwikkelings-toxicologie studies nog niet zijn uitgevoerd met lorigerlimab in overeenstemming met de verwachtingen voor deze vroege fase van klinische ontwikkeling volgens ICH S6(R1) (2011) en ICH M3(R2) (2009).
• Bekende overgevoeligheid voor recombinant eiwitten, polysorbaat 80, of enig hulpstof aanwezig in de Lorigerlimab-geneesmiddelformulering.