Faasi II -kliininen tutkimus Regorafenibin ja Lorigerlimabin yhdistelmästä paikallisesti uusiutuneessa tai uudelleen kasvavassa pMMR/MSS paikallisessa peräsuolen syövässä potilailla

Sisällytyskriteerit:

• Rektumin tai peräaukon adenokarsinooman histologinen tai patologinen vahvistus (koko protokollassa yhteisnimellä "peräsuolen syöpä" tai "peräsuolen (adeno)karsinooma").
• MSS tai pMMR-status, joka on testattu laitoksen standardikäytännön mukaisesti. Esimerkiksi pMMR-status voidaan määrittää immunohistokemialla kaikkien neljän mismatch-korjausproteiinin (MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2) ehjänä ilmentymisenä, kun taas mikrosatelliitti-epästabiilisuus voidaan määrittää polymeraasiketjureaktiota (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) käyttäen.

Huomio: mikrosatelliitti-epästabiilisuuden määrittämismenetelmät (esim. ddPCR, NGS) ctDNA:sta ovat hyväksyttäviä tutkimuskelpoisuuden arviointia varten.

• Kasvun uusiutuminen, joka on vahvistettu biopsialla, täydellisen tai lähes täydellisen vasteen jälkeen vähintään kolme kuukautta suunnitellun kokonaisneoadjuvanttihoidon päätyttyä tai paikallisesti uusiutunut sairaus kokonaisneoadjuvanttihoidon jälkeen paikallistuneen peräsuolen syövän hoidossa hoidon tarjoajan tai pää tutkijan harkinnan mukaan.
• Kirurgin harkinnan mukaan on dokumentoitava mahdollisuus R0 (täydelliseen) leikkaukseen jäännössyövästä.
• Halukkuus läpikäydä esihoidon biopsia uudelleen kasvavasta tai uusiutuneesta peräsuolen syövästä, joka voidaan turvallisesti ja tehokkaasti biopsoida yhteistyökumppanin harkinnan mukaan.
• ECOG-toimintakyky 0 tai 1 (LIITE A).
• Kyky ymmärtää, halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja ja noudattaa tutkimusmenettelyjä.
• Kyky nielaista ja pitää tabletteja.

• Riittävä elin- ja luuydintoiminto 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä alla määriteltynä:

  • absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1.0 x 10³/µL
  • hemoglobiini ≥ 9 g/dL
  • trombosyyttimäärä ≥ 75 x 10³/µL
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1.5 x laitoksen yläraja (ULN)
  • AST/ALT ≤ 3 x laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1.5 x laitoksen ULN TAI mitattu TAI laskettu kreatiniinipuhdistus ≥ 40 mL/min käyttäen seuraavaa Cockroft-Gault-yhtälöä: CrCl (mL/min) = [(140 - ikä) x (paino kg) ÷ (72 x (seerumin kreatiniini mg/dL))] x [0.85 jos nainen]
• Riittävä sydämentoiminto. Osallistujilla, joilla on tunnetusti sydäntautihistoria tai nykyisiä sydämen oireita, tai historia kardiotoksisilla aineilla hoidosta, on oltava klininen riskiarvio sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Association Functional Classification -luokitusta. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, osallistujien on oltava luokassa 2 tai parempi.
• Regorafenibin ja lorigerlimabin yhdistelmän vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä joidenkin osallistujien (alla määriteltynä) on oltava halukkaita käyttämään ehkäisyä (katso Raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Naarisukupuolta olevat osallistujat, jotka eivät ole postmenopausaalisia (määritelty kuukautisten puuttumiseksi vähintään vuoden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja vahvistettu korkealla follikkelia stimuloivalla hormonitasolla), eli hedelmällisyysikäiset, suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (joko yhdistettyä estrogeeni- ja progestogeeniehkäisyä, vain progestogeenista hormonaalista ehkäisyä, kohdun sisäistä ehkäisyä, kohdun sisäistä hormoonia vapauttavaa järjestelmää tai molemminpuolista munatorvien okluusiota tai vastaavaa). Miesosallistujien on joko läpikäyty molemminpuolinen orkiektomia, vasektomia lääketieteellisesti vahvistetulla kirurgisella menestyksellä, tai heidän on suostuttava käyttämään mieskondomia, jos he harrastavat seksiä hedelmällisyysikäisen naisen kanssa, joka käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (joko yhdistettyä estrogeeni- ja progestogeeniehkäisyä, vain progestogeenista hormonaalista ehkäisyä, kohdun sisäistä ehkäisyä, kohdun sisäistä hormoonia vapauttavaa järjestelmää tai molemminpuolista munatorvien okluusiota tai vastaavaa). Kaksoisestäri-ehkäisymenetelmää (mies käyttää kondomia ja nainen kupria, paljasta tai sieniä spermasidellä) vaaditaan tutkimuksen aikana (eli suostumuksen antamisesta alkaen) ja 7 kuukauden ajan molempien tutkimuslääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen hedelmällisyysikäisillä naisilla. Jos naarisukupuolta olevalla osallistujalla on kumppani, jolla on lääketieteellisesti vahvistettu kirurgisesti onnistunut vasektomia, tätä voidaan käyttää edellä mainittujen kriteerien sijaan. Miesosallistujille, jotka harrastavat seksiä hedelmällisyysikäisen naisen kanssa, ehkäisyä vaaditaan tutkimuksen aikana (eli suostumuksen antamisesta alkaen) ja 7 kuukauden ajan Lorigerlimabin viimeisen annoksen jälkeen sekä 4 kuukauden ajan Regorafenibin viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Etäisten metastasoituneiden sairauksien läsnäolo tutkimusscreeningin aikana tai historia mistä tahansa etäisestä metastasoituneesta paksu- ja peräsuolisyövästä.
• Uudelleensäteilyhoito (toinen määrätty sädehoitokurssi) määrättynä hoidona paikallisesti uusiutuneelle sairaudelle aiemman standardihoidon jälkeen paikallistuneeseen peräsuolen syöpään.
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostiimulaatioon tai immuunipesäketierreitteihin.
• Suunniteltu hoito muilla systeemisillä syöpää vastustavilla aineilla (esim. kemoterapia, hormonaalinen hoito, immunoterapia) tai muilla hoidoilla, jotka eivät kuulu protokollassa määriteltyyn syöpää vastustavaan hoitoon, mukaan lukien samanaikaiset tutkittavat aineet minkä tahansa tyyppisiä.
• Aiempi hoito regorafenibilla tai fruquintinibillä.
• Hoito millä tahansa tutkittavalla lääkeaineella 30 päivän kuluessa ennen osallistumista tai 5 tutkittavan aineen puoliintumisajan verran (kumpi on pidempi).
• Aktiivinen tila, joka edellyttää systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäin prednisonia vastaavina) tai muilla immuunitoimintaa lamaavilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä. Osallistujille sallitaan paikallisten, silmään, nivelissä, nenässä ja hengitysteissä käytettävien kortikosteroidien käyttö (vähäisellä systeemisellä imeytymisellä). Korvaussteroidiannoksia > 10 mg päivittäin prednisonia tai vastaavia sallitaan, jos ei ole aktiivista autoimmuunisairautta. Lyhyt (alle 3 viikkoa) kortikosteroidikuuri profylaksiaa varten (esim. kontrastiaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoidossa (esim. viivästynyt tyyppinen yliherkkyysreaktio, jonka aiheuttaa kosketusallergeeni) on sallittu.
• Maha-suolikanavan toiminnan heikentyminen tai sairaus, hoidon tarjoajan tai pää tutkijan harkinnan mukaan, joka saattaa muuttaa merkittävästi tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaumataudit, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriöoireyhtymä, ohutsuolen poisto heikentyneellä suoliston imeytymisellä).
• Historia maha-suolikanavan perforaatiosta (huomio: kasvainperäinen perforaatio poistetusta primaarikasvaimesta ei ole sovellettava), maha-suolikanavan vuodosta 4 viikon kuluessa ennen tutkimusrekisteröintiä tai kliinisesti merkittävästä divertikuliitista tai pahenemisesta 4 viikon kuluessa ennen tutkimusrekisteröintiä).
• Historia tulehduksellisesta suolistosairaudesta (mukaan lukien haavainen paksusuolen tulehdus ja Crohnin tauti), oireilevasta autoimmuunisairaudesta (esim. reuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [sklerodermia], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuuni vasculiitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]); CNS:ää tai motorista neuropatiaa, joiden katsotaan olevan autoimmuunipersäisiä (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä ja myastenia gravis, multippeli skleroosi). Huomio: osallistujat, joilla on Gravesin tauti, joka on hallinnassa kilpirauhasen lisä-/korvaushoidolla, tyypin 1 insuliiniriippuvainen diabetes, joka on hallinnassa insuliinihoidolla, tai mikä tahansa muu autoimmuunisairaus, joka on hallinnassa hoidon tarjoajan tai pää tutkijan harkinnan mukaan steroidikorvaushoidon aikana, saavat osallistua.
• Historia keuhkontulehduksesta, joka on vaatinut suun kautta tai IV-steroideja viimeisen 12 kuukauden aikana.
• Historia luokan 3 tai 4 allergisesta reaktiosta, joka on liitetty humanisoituun tai ihmisen monoklonaalisen vasta-aineen hoitoon.
• Historia aiemmasta allogeenisesta kudoksesta tai kiinteästä elinsiirrosta.
• Historia akuuteista sepelvaltimotapahtumista (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentin asennus) 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimusrekisteröintiä.
• Historia sydänlihastulehduksesta.
• Pysyvä proteiinuria NCI-CTCAE-luokan 3. Virtsan testiliuskan tulos 3+ tai poikkeava, riippuen käytetystä virtsan testiliuskatyypistä, on sallittu, jos proteiinin eritys (arvioitu virtsan proteiini/kreatiniini-suhteesta satunnaisesta virtsanäytteestä) on <3.5 g/24 h.

• Historia hallitsemattomasta rinnakkaissairaudesta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

  • Hallitsematon aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen aikana.
  • Hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt.
• Parantumaton haava tai parantumaton haavauma.
• Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jos osallistujat ovat saaneet suuren leikkauksen, heidän on toipuneet riittävästi toimenpiteen myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Muut samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiempi pahanlaatuinen sairaus (muu kuin paksu- ja peräsuolisyöpä) viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta kilpirauhassyöpää (papillaarinen tai follikulaarinen), ei-melanooma ihosyöpiä, seuraavia in situ -syöpiä: rakko, maha, paksusuoli, kohdunkaula/dysplasia, rinta tai melanooma ja mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, joka on katsottu täydelliseen remissioon ennen tutkimukseen osallistumista, jolle ei tarvita tai odoteta tarvittavan lisähoitoa tutkimusjakson aikana.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 120 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai odotus, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden antaminen on kielletty tutkimushoidon aikana. Inaktivoituja rokotteita on sallittu (esim. inaktivoitu influenssarokote).
• Yhteensä oleva erillinen sairaus, aineenvaihduntahäiriö, kliinisesti merkittävä laboratoriotulos tai mikä tahansa muu tila, jonka hoidon tarjoaja tai pää tutkijan epäilee voivan (a) kieltää tutkittavan tuotteen käytön tai (b) asettaa potilaan kohtuuttomaan vahingon vaaraan.
• Tunnettu aktiivinen virushepatiitti B (eli HBsAg-positiivinen ennen osallistumista) tai hepatiitti C -infektio. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio (eli HBsAg-negatiivinen, anti-HBc-positiivinen ja HBV-DNA-negatiiviset testit ennen osallistumista), ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Anti-HCV-vasta-aine positiivinen on kelvollinen vain, jos PCR on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (altistumishistoria tai tuberkuloositestin positiivisen tuloksen historia plus kliinisten oireiden, fyysisten tai radiologisten löydösten läsnäolo).
• Tunnettu positiivisuus ihmisen immunikatovirukseen (HIV) tai aktiivinen hankittu immunikatotila (AIDS). Potilaat, jotka ovat tehokkaalla antiretroviraalisella hoidolla, joilla on havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >200/yksikkö, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Samanaikainen tai aiempi käyttö 2 viikon kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista CYP3A4-aktiivisuuden vahvoista inhibiittoreista ja indusereista (lueteltu LIITTEESSÄ B). Huomio: CYP3A4:n indusereita ja inhibiittoreita tulisi välttää, tai tulisi harkita vaihtoehtoista samanaikaista lääkevalmistetta, jolla ei ole tai on vähän potentiaalia indusoida tai estää CYP3A4:ää.

• Terapeuttinen antikoagulaatio K-vitamiinin antagonisteilla (esim. warfariini) tai hepariineilla ja heparinoidoilla. Huomio: profylaktinen antikoagulaatio seuraavasti on sallittu: pieni annos warfariinia

  (1 mg suun kautta, kerran päivässä) PT-INR ≤ 1.5 x ULN on sallittu. Joillakin koehenkilöillä on raportoitu harvinaisia vuotoja tai PT-INR:n kohonneita arvoja warfariinia käyttäessään regorafenib-hoidon aikana. Siksi koehenkilöitä, jotka käyttävät samanaikaisesti warfariinia, tulisi seurata säännöllisesti PT:n, PT-INR:n muutoksista tai kliinisistä vuototapahtumista; pieni annos aspiriinia (≤ 100 mg päivässä); profylaktiset annokset hepariinia.

• Minkä tahansa yrttilääkkeen käyttö, joka saattaa turvallisesti ollen vuorovaikuttaa tutkimuslääkkeiden kanssa hoidon tarjoajan tai pää tutkijan harkinnan mukaan (esim. rohtokärsämö [Hypericum perforatum]).
• Aktiivinen raskaus tai imetys. Raskaana olevat naiset suljetaan tästä tutkimuksesta, koska: a) regorafenibin vaikutukset raskauteen ja imetykseen ihmisillä ovat tuntemattomia, mutta sen käyttöä neuvotaan vastaan, koska on esikliinistä näyttöä lisääntymismyrkyllisyydestä ja sikiön vahingosta ja vahingosta imettäville lapsille ei voida sulkea pois; b) lisääntymis- ja kehitysmyrkyllisyystutkimuksia ei ole vielä suoritettu lorigerlimabilla johdonmukaisesti tämän varhaisen kliinisen kehitysvaiheen odotusten mukaisesti ICH S6(R1) (2011) ja ICH M3(R2) (2009) mukaisesti.
• Tunnettu yliherkkyys rekombinanttiproteiineille, polysorbaatti 80:lle tai mille tahansa lorigerlimab-lääkevalmisteessa sisältyvälle apuaineelle.