Fázis II vizsgálat a Regorafenib és Lorigerlimab kombinációjával lokálisan recidív vagy újból növekvő pMMR/MSS lokalizált végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Rektális vagy anális adenocarcinóma hisztológiai vagy patológiai megerősítése (a jelen protokollban egységesen „rektális rák” vagy „rektális (adeno)carcinóma” néven hivatkozva).
• MSS vagy pMMR státusz intézményi szabványgyakorat szerint tesztelve. Például a pMMR státusz meghatározható mind a 4 mismatch repair fehérje (MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2) intakt expressziójával immunhisztokémiával, míg a mikroszatellita instabilitás meghatározható polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy újgenerációs szekvenálással (NGS).

Megjegyzés: a mikroszatellita instabilitás ctDNS-en történő meghatározására szolgáló módszertanok (pl. ddPCR, NGS) elfogadhatók a vizsgálati jogosultság értékeléséhez.

• Újranövekedés bizonyítéka, biopsziával megerősítve, a tervezett teljes neoadjuváns terápia befejezése után legalább három hónappal bekövetkezett majdnem teljes vagy teljes válasz, vagy lokálisan recidív betegség a teljes neoadjuváns terápia után lokalizált rektális ráknak történő kezelésként a kezelőorvos vagy PI megítélése szerint.
• A sebész megítélése szerint az R0 (teljes) rezektálás lehetőségének dokumentálva kell lennie a maradék daganat esetében.
• Hajlandóság a prekezelési biopsziára az újranövő vagy recidív rektális ráknak, amely biztonságosan és hatékonyan biopsziálható a munkatárs megítélése szerint.
• ECOG teljesítményállapot 0 vagy 1 (1. FÜGGELÉK).
• Képesség a megértésre, hajlandóság írásos tájékoztatott beleegyező aláírására és betartása a vizsgálati eljárásoknak.
• Képesség a tabletták nyelésére és megtartására.

• Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció a regisztrációtól számított 28 napon belül az alábbiak szerint meghatározva:

  • abszolút neutrofil szám ≥ 1,0 x 10³/µL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • trombocita szám ≥ 75 x 10³/µL
  • teljes bilirubin ≤ 1,5 x intézményi felső határérték (ULN)
  • AST/ALT ≤ 3 x intézményi ULN
  • Szerum kreatinin ≤ 1,5 x intézményi ULN VAGY mért VAGY számított kreatinin clearance ≥ 40 mL/perc a következő Cockroft-Gault egyenlet alapján: CrCl (mL/perc) = [(140 - életkor) x (testsúly kg-ban)] ÷ [72 x (szerum kreatinin mg/dL-ben)] [x 0,85 ha nő].
• Megfelelő szívfunkció. A szívbetegség ismert előzményeivel vagy jelenlegi tüneteivel rendelkező résztvevőknek, vagy kardiotoxikus szerek kezelésének előzményével rendelkezőknek klinikai kockázati felmérést kell végezniük a szívfunkcióról a New York Heart Association Funkcionális Osztályozása alapján. A vizsgálatba való jogosultsághoz a résztvevőknek 2. osztályúnak vagy jobbnak kell lenniük.
• A regorafenib és lorigerlimab kombinációjának hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt egyes résztvevőknek (az alábbiak szerint meghatározva) hajlandónak kell lenniük fogamzásgátlás használatára (lásd Terhességi értékelési irányelv MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114). A nem posztmenopausális női résztvevők (azaz gyermekvállalásra képesek) bele kell, hogy egyezzenek egy magas hatékonyságú fogamzásgátló módszer használatába (vagy kombinált ösztrogén és progesztogén fogamzásgátlás, csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, intrauterin eszköz, intrauterin hormont kibocsátó rendszer, vagy kétoldali tubális okklúzió, vagy hasonló). A férfiaknak vagy át kellett esniük kétoldali hereeltávolításon, vaszektómián műtéti siker orvosi megerősítésével, vagy bele kell egyezniük férfi kondom használatába, ha gyermekvállalásra képes nővel folytatnak szexuális tevékenységet, aki magas hatékonyságú fogamzásgátló módszert használ (vagy kombinált ösztrogén és progesztogén fogamzásgátlás, csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, intrauterin eszköz, intrauterin hormont kibocsátó rendszer, vagy kétoldali tubális okklúzió, vagy hasonló). Kétlépcsős fogamzásgátló módszer (férfi kondom használata és női kup, membrán vagy szivacs használata spermiciddel) szükséges a vizsgálat alatt (azaz a beleegyezés időpontjától) és mindkét vizsgálati gyógyszer utolsó adásától számított 7 hónapon át gyermekvállalásra képes nők esetében. Ha egy női résztvevő partnere orvosilag megerősített, műtétileg sikeres vaszektómián esett át, ez használható a fenti kritériumok helyett. Gyermekvállalásra képes nővel szexuális tevékenységet folytató férfiak számára fogamzásgátlás szükséges a vizsgálat alatt (azaz a beleegyezés időpontjától) és a Lorigerlimab utolsó adásától számított 7 hónapon, valamint a Regorafenib utolsó adásától számított 4 hónapon át.

Kizárási kritériumok:

• Távoli áttétes betegség jelenléte a vizsgálati szűrés időpontjában, vagy távoli áttétes kolorektális rák előzménye.
• Újrabesugárzás (második definitív sugárkezelés) definitív terápiaként lokálisan recidív betegségre korábbi standard terápia után lokalizált rektális ráknál.
• Korábbi kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel, vagy bármely más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely specifikusan T-sejt ko-stimulációt vagy immun checkpoint útvonalakat céloz.
• Tervezett kezelés más szisztémás antirákos szerekkel (pl. kemoterápia, hormonterápia, immunterápia) vagy egyéb, a protokoll által meghatározott antirákos terápián kívüli kezelésekkel, beleértve egyidejű vizsgálati szereket bármilyen típusúak.
• Korábbi kezelés regorafenibbal vagy fruquintinibbal.
• Bármely vizsgálati szer kezelése a bevonástól számított 30 napon belül vagy 5 vizsgálati szer felezési ideje (attól függően, hogy melyik a hosszabb).
• Aktív állapot, amely szisztémás kezelést igényol kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizolon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a regisztrációtól számított 14 napon belül. A résztvevők számára megengedett a topikális, okuláris, intraarticularis, intranasalis és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódással). Pótló szteroid dózis > 10 mg napi prednizolon vagy egyenérték megengedett aktív autoimmun betegség hiányában. Rövid (kevesebb, mint 3 hét) kortikoszteroid kurzus profilaxisra (pl. kontraszt anyag allergia) vagy nem autoimmun betegségek kezelésére (pl. késleltetett típusú túlérzékenységi reakció kontakt allergen által) megengedett.
• Gyomor-bél funkció vagy betegség károsodása a kezelőorvos vagy PI megítélése szerint, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgálati szer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányás, felszívódási szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással).
• GI perforáció előzménye (megjegyzés: tumorral kapcsolatos perforáció egy reszekált primer daganatnál nem alkalmazható), GI vérzés a vizsgálati regisztráció előtt 4 héten belül, vagy klinikailag jelentős divertikulitis vagy fellángolás a vizsgálati regisztráció előtt 4 héten belül).
• Gyulladásos bélbetegség előzménye (beleértve ulceratív colitis-t és Crohn-betegséget), tünetes autoimmun betegség (pl. reumatoid arthritis, szisztémás progresszív sclerosis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus, autoimmun vasculitis [pl. Wegener-féle granulomatosis]); CNS vagy motoros neuropathia autoimmun eredetűnek tekintett (pl. Guillain-Barré szindróma és myasthenia gravis, multiplex sclerosis). Megjegyzés: résztvevők Graves-kórral, amely kontrollált pajzsmirigy pótlás/helyettesítés mellett, 1-es típusú inzulin-dependens diabetes mellitus-mal, amely kontrollált inzulinterápia mellett, vagy bármely más autoimmun betegséggel, amely kontrollált a kezelőorvos vagy PI megítélése szerint szteroid pótló terápia mellett, részt vehetnek.
• Tüdőgyulladás előzménye, amely szükségessé tette szájon át vagy intravénás szteroidok használatát az elmúlt 12 hónapban.
• 3. vagy 4. fokozatú allergias reakció előzménye humanizált vagy humán monoklonális antitest terápiához tulajdonítható.
• Korábbi allogén szövet vagy szilárd szerv transzplantáció előzménye.
• Akut coronariás szindrómák előzménye (beleértve myocardialis infarctust, instabil angina pectorist, coronaria arteria bypass graft-ot, coronaria angioplastiát vagy stentelést) a vizsgálati regisztráció előtt 6 hónapon belül.
• Myocarditis előzménye.
• NCI-CTCAE 3. fokozatú perzisztáló proteinuria. 3+ vagy abnormális vizelet tesztcsík eredmény megengedett, ha a fehérje kiválasztás (véletlen vizeletminta vizelet fehérje/kreatinin arányával becsülve) <3,5 g/24 óra.

• Kontrollálatlan egyidejű betegség előzménye, beleértve de nem kizárólagosan:

  • Kontrollálatlan aktív fertőzés, amely antibiotikumokat igényol a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
  • Kontrollálatlan szívritmuszavarok.
• Nem gyógyuló seb vagy nem gyógyuló fekély.
• Nagy sebészi beavatkozás vagy jelentős traumatikus sérülés a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 28 napon belül. Ha a résztvevők nagy sebészeti beavatkozást kaptak, megfelelően fel kellett gyógyulniuk a toxicitásból és/vagy szövődményekből a beavatkozásból a terápia megkezdése előtt.
• Egyidejű más malignus megbetegedések vagy korábbi malignus betegség (a kolorektális rákon kívül) az elmúlt 3 évben, kivéve pajzsmirigyrák (papillaris vagy follicularis), nem melanoma bőrrákok, a következő in situ rákok: hólyag, gyomor, vastagbél, méhnyak/diszplázia, mell, vagy melanoma és bármely malignus megbetegedés, amely teljes remisszióban volt a vizsgálat belépése előtt, amelyhez nincs szükség további terápiára vagy nem várható további terápia a vizsgálati időszak alatt.
• Élő, attenuált vakcina beadása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 120 nappal, vagy annak elvárása, hogy ilyen élő attenuált vakcinára szükség lesz a vizsgálat alatt. Élő, attenuált vakcinák beadása ezért tiltott a vizsgálati kezelés alatt. Inaktivált vakcinák megengedettek (például inaktivált influenza vakcinák).
• Egyidejű különálló betegség, anyagcsere rendellenesség, klinikailag jelentős laboratóriumi eredmény, vagy bármely más állapot, amelyről a kezelőorvos vagy PI azt gyanítja, hogy (a) megtiltja a vizsgálati termék használatát, vagy (b) indokolatlan károsodási kockázatnak teszi ki a beteget.
• Ismert aktív vírus hepatitis B (azaz HBsAg pozitív a bevonás előtt) vagy hepatitis C fertőzés. A hepatitis B vírus fertőzés múltbeli vagy feloldódott előzményével rendelkező betegek (azaz HBsAg negatív, anti-HBc pozitív és HBV DNS negatív tesztek a bevonás előtt) jogosultak erre a vizsgálatra. Anti-HCV antitest pozitív csak akkor lesz jogosult, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
• Ismert aktív tuberkulózis (expozíció előzménye vagy pozitív TB teszt előzménye plusz klinikai tünetek, fizikai vagy radiográfiás leletek jelenléte).
• Ismert pozitivitás az emberi immunhiány vírusra (HIV) vagy aktív szerzett immunhiány szindrómára (AIDS). A hatékony antiretrovirális terápián lévő, észlelhetetlen vírusterheléssel és CD4 szám >200/egység betegek jogosultak erre a vizsgálatra.
• Egyidejű vagy korábbi használat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül CYP3A4 aktivitás erős gátlóival és indukálóival (2. FÜGGELÉKben felsorolva). Megjegyzés: CYP3A4 indukálókat és gátlókat kerülni kell, vagy alternatív kísérő gyógyszer kiválasztását kell fontolóra venni, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4 indukáló vagy gátló potenciálja.

• Terápiás anticoaguláció K-vitamin antagonistákkal (pl. warfarin) vagy heparinokkal és heparinoidokkal. Megjegyzés: profilaktikus anticoaguláció az alábbiak szerint megengedett: alacsony dózisú warfarin (1 mg szájon át, naponta egyszer) PT-INR ≤ 1,5 x ULN mellett megengedett. Ritka vérzések vagy PT-INR emelkedések jelentek meg egyes alanyoknál warfarin szedése mellett regorafenib terápia alatt. Ezért a warfarin-t szedő alanyokat rendszeresen monitorozni kell PT, PT-INR változások vagy klinikai vérzési epizódok szempontjából; alacsony dózisú aspirin (≤ 100 mg naponta); profilaktikus dózisú heparin.

• Bármely gyógynövényi készítmény használata, amely biztonságtalanul kölcsönhatásba léphet a vizsgálati szerekkel a kezelőorvos vagy PI megítélése szerint (pl. Szent János kenyere [Hypericum perforatum]).
• Aktív terhesség vagy szoptatás. Terhes nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, mert: a) a regorafenib hatásai a terhességre és szoptatásra emberekben ismeretlenek, de használata ellenjavallt, mivel előklinikai bizonyíték van reproduktív toxicitásra és magzati károsodásra, és a szoptatott gyermekekre gyakorolt káros hatás nem zárható ki; b) reproduktív és fejlődési toxikológiai vizsgálatokat még nem végeztek lorigerlimabbal összhangban az ICH S6(R1) (2011) és ICH M3(R2) (2009) szerinti klinikai fejlesztés ezen korai szakaszára vonatkozó elvárásokkal.
• Ismert túlérzékenység rekombináns fehérjékre, poliszorbát 80-ra, vagy bármely töltőanyagra a Lorigerlimab gyógyszerformulációjában.