Phase-II-Studie von Regorafenib plus Lorigerlimab bei Patienten mit lokal rezidivierendem oder nachwachsendem pMMR/MSS lokalisiertem Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Histologische oder pathologische Bestätigung eines Rektum- oder Analkanalkarzinoms (im gesamten Protokoll zusammenfassend als "Rektumkarzinom" oder "Rektumkarzinom (Adenokarzinom)" bezeichnet).
• MSS- oder pMMR-Status, getestet nach institutionellem Standardverfahren. Beispielsweise kann der pMMR-Status durch intakte Expression aller 4 Mismatch-Reparaturproteine (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) mittels Immunhistochemie bestimmt werden, während die Mikrosatelliteninstabilität durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Next-Generation-Sequenzierung (NGS) bestimmt werden kann.

Hinweis: Methoden (z.B. ddPCR, NGS) zur Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität in ctDNA sind für die Studienbewertung zulässig.

• Nachweis eines erneuten Wachstums, bestätigt durch Biopsie, nach einem nahezu vollständigen oder vollständigen Ansprechen mindestens drei Monate nach Abschluss der geplanten totalen neoadjuvanten Therapie oder lokal rezidivierter Erkrankung nach totaler neoadjuvanten Therapie als Behandlung für ein lokalisiertes Rektumkarzinom nach Ermessen des behandelnden Arztes oder PI.
• Die Möglichkeit einer R0-Resektion (vollständig) des verbleibenden Krebses nach Ermessen des Chirurgen muss dokumentiert sein.
• Bereitschaft, eine Vorbehandlungsbiopsie des wiederwachsenden oder rezidivierenden Rektumkarzinoms durchzuführen, die nach Ermessen des Kooperationspartners sicher und effektiv biopsiert werden kann.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (ANHANG A).
• Fähigkeit zum Verständnis, Bereitschaft zur Unterzeichnung eines schriftlichen Einwilligungsformulars und Einhaltung der Studienverfahren.
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken und zu behalten.

• Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, wie folgt definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10³/µL
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL
  • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10³/µL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere institutionelle Normgrenze (ULN)
  • AST/ALT ≤ 3 x institutionelle ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle ULN ODER gemessenes ODER berechnetes Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min unter Verwendung der folgenden Cockroft-Gault-Gleichung: CrCl (mL/min) = [(140 - Alter) x (Gewicht in kg)] / [72 x (Serumkreatinin in mg/dL)] [x 0,85 bei Frauen].
• Ausreichende Herzfunktion. Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen müssen eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie geeignet zu sein, müssen Teilnehmer der Klasse 2 oder besser sein.
• Die Auswirkungen der Kombination von Regorafenib und Lorigerlimab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen einige Teilnehmer (wie unten definiert) bereit sein, Verhütungsmittel zu verwenden (siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Weibliche Teilnehmer, die nicht postmenopausal sind (definiert als mindestens ein Jahr ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und bestätigt durch hohen Follikel-stimulierenden Hormonspiegel), d.h. im gebärfähigen Alter, müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (kombinierte Östrogen- und Gestagen-Kontrazeption, nur Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption, Intrauterinpessar, intrauterines Hormonfreisetzungssystem oder bilaterale Tubenokklusion oder Ähnliches). Für Männer müssen sie entweder eine bilaterale Orchiektomie, Vasektomie mit medizinischer Bestätigung des chirurgischen Erfolgs durchgeführt haben oder zustimmen, ein Kondom zu verwenden, wenn sie sexuellen Verkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, die eine hochwirksame Verhütungsmethode verwendet. Eine doppelte Barrieren-Verhütungsmethode (Verwendung eines Kondoms durch den Mann und Verwendung eines Pessars, Diaphragmas oder Schwamms mit Spermizid durch die Frau) ist während der Studie (d.h. ab Einwilligung) und bis 7 Monate nach der letzten Dosis beider Studienmedikamente für Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich. Wenn eine weibliche Teilnehmerin einen Partner mit medizinisch bestätigter erfolgreicher Vasektomie hat, kann dies anstelle der oben genannten Kriterien verwendet werden. Für Männer, die sexuellen Verkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, ist Verhütung während der Studie (d.h. ab Einwilligung) und bis 7 Monate nach der letzten Dosis von Lorigerlimab und 4 Monate nach der letzten Dosis von Regorafenib erforderlich.

Ausschlusskriterien:

• Das Vorliegen von Fernmetastasen zum Zeitpunkt des Studien-Screenings oder eine Vorgeschichte von Fernmetastasen bei kolorektalem Karzinom.
• Re-Bestrahlung (ein zweiter Kurs definitiver Strahlentherapie) als definitive Therapie für lokal rezidivierte Erkrankung nach vorheriger Standardtherapie für lokalisiertes Rektumkarzinom.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch T-Zell-Kostimulation oder Immuncheckpoint-Pfade anzielt.
• Geplante Behandlung mit anderen systemischen Antikrebsmitteln (z.B. Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie) oder anderen Behandlungen, die nicht Teil der protokollspezifischen Antikrebstherapie sind, einschließlich gleichzeitiger experimenteller Mittel jeglicher Art.
• Vorherige Behandlung mit Regorafenib oder Fruquintinib.
• Behandlung mit einem experimentellen Medikament innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder 5 Halbwertszeiten des experimentellen Mittels (je nachdem, was länger ist).
• Eine aktive Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erfordert. Teilnehmern ist die Verwendung von topischen, okulären, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden (mit minimaler systemischer Absorption) erlaubt. Ersatzsteroid-Dosen > 10 mg tägliches Prednison oder Äquivalente sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung erlaubt. Ein kurzer (weniger als 3 Wochen) Kortikosteroid-Kurs zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung nicht-autoimmuner Erkrankungen (z.B. verzögerte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion) ist erlaubt.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder Erkrankung, nach Ermessen des behandelnden Arztes oder PI, die die Absorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z.B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Absorption).
• Eine Vorgeschichte von GI-Perforation (Hinweis: tumorbezogene Perforation eines resezierten Primärtumors ist nicht anwendbar), GI-Blutung innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung oder klinisch signifikanter Divertikulitis oder Aufflammen innerhalb von 4 Wochen vor Studienregistrierung.
• Eine Vorgeschichte von entzündlicher Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), symptomatischer Autoimmunerkrankung (z.B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, autoimmune Vaskulitis [z.B. Wegener-Granulomatose]); ZNS- oder motorische Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen wird (z.B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Hinweis: Teilnehmer mit Morbus Basedow, der mit Schilddrüsenersatz kontrolliert ist, Typ-1-Diabetes mellitus, der mit Insulintherapie kontrolliert ist, oder einer anderen Autoimmunerkrankung, die nach Ermessen des behandelnden Arztes oder PI unter Steroidersatztherapie kontrolliert ist, dürfen teilnehmen.
• Eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die innerhalb der letzten 12 Monate orale oder IV-Steroide erforderte.
• Eine Vorgeschichte einer Grad-3- oder Grad-4-Allergiereaktion, die einer humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpertherapie zugeschrieben wird.
• Eine Vorgeschichte einer allogenen Gewebe- oder Organtransplantation.
• Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, koronarer Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung.
• Eine Vorgeschichte von Myokarditis.
• Anhaltende Proteinurie vom NCI-CTCAE-Grad 3. Ein Urinteststreifenergebnis von 3+ oder abnormal, basierend auf der Art des verwendeten Urinteststreifens, ist zulässig, wenn die Proteinausscheidung (geschätzt durch Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis in einer Zufallsurinprobe) < 3,5 g/24 h beträgt.

• Vorgeschichte von unkontrollierten Begleiterkrankungen, einschließlich但不限于:

  • Unkontrollierte aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns Antibiotika erfordert.
  • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
• Nicht heilende Wunde oder nicht heilendes Geschwür.
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Wenn Teilnehmer eine größere Operation erhalten haben, müssen sie sich angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen.
• Andere gleichzeitig bestehende Malignome oder frühere bösartige Erkrankungen (außer kolorektalem Karzinom) innerhalb der letzten 3 Jahre, außer Schilddrüsenkrebs (papillär oder follikulär), nicht-melanotischer Hautkrebs, die folgenden In-situ-Karzinome: Blase, Magen, Kolon, Zervix/Dysplasie, Brust oder Melanom und jedes Malignom, das bei Studieneintritt als in vollständiger Remission befunden wurde, für das keine zusätzliche Therapie erforderlich ist oder während der Studiendauer voraussichtlich erforderlich sein wird.
• Verabreichung eines lebenden, abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 120 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher lebender abgeschwächter Impfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Verabreichung von lebenden, abgeschwächten Impfstoffen ist daher während der Studienbehandlung verboten. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt (z.B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe).
• Gleichzeitig bestehende separate Erkrankung, Stoffwechselstörung, klinisch signifikantes Laborergebnis oder irgendeine andere Bedingung, von der der behandelnde Arzt oder PI vermutet, dass sie (a) die Verwendung des Untersuchungsprodukts verbieten könnte oder (b) den Patienten einem unangemessenen Schadensrisiko aussetzen könnte.
• Bekannte aktive Virushepatitis B (d.h. HBsAg positiv vor Einschreibung) oder Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit abgeklungener oder ausgeheilter Hepatitis-B-Virusinfektion (d.h. HBsAg negativ, anti-HBc positiv und HBV-DNA negativ vor Einschreibung) sind für diese Studie geeignet. Anti-HCV-Antikörper positiv ist nur dann geeignet, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist.
• Bekannte aktive Tuberkulose (Vorgeschichte von Exposition oder positive TB-Test plus Vorhandensein klinischer Symptome, körperlicher oder radiologischer Befunde).
• Bekannte Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder aktives erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS). Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast und CD4-Zahl >200/Einheit sind für diese Studie geeignet.
• Gleichzeitige oder vorherige Anwendung von starken Inhibitoren und Induktoren der CYP3A4-Aktivität innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (aufgelistet in ANHANG B). Hinweis: Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 sollten vermieden werden, oder die Auswahl eines alternativen Begleitmedikaments mit keinem oder minimalem Potenzial zur Induktion oder Inhibition von CYP3A4 sollte in Betracht gezogen werden.

• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden. Hinweis: Prophylaktische Antikoagulation wie folgt ist erlaubt: Niedrigdosiertes Warfarin

  (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR ≤ 1,5 x ULN ist erlaubt. Gelegentliche Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR wurden bei einigen Probanden berichtet, die Warfarin während der Regorafenib-Therapie einnahmen. Daher sollten Probanden, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Änderungen der PT, PT-INR oder klinische Blutungsereignisse überwacht werden; niedrigdosiertes Aspirin (≤ 100 mg täglich); prophylaktische Dosen von Heparin.

• Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln, die nach Ermessen des behandelnden Arztes oder PI unsicher mit den Studienmedikamenten interagieren könnten (z.B. Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
• Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil: a) die Auswirkungen von Regorafenib auf Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen unbekannt sind,但其 Verwendung wird abgeraten, da es präklinische Hinweise auf Reproduktionstoxizität und fetale Schäden gibt und Schäden für gestillte Kinder nicht ausgeschlossen werden können; b) Reproduktions- und Entwicklungstoxikologiestudien mit Lorigerlimab wurden noch nicht durchgeführt, entsprechend den Erwartungen für diese frühe Phase der klinischen Entwicklung gemäß ICH S6(R1) (2011) und ICH M3(R2) (2009).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine, Polysorbat 80 oder einen anderen Hilfsstoff in der Lorigerlimab-Arzneimittelformulierung.