Fase II-studie av Regorafenib pluss Lorigerlimab hos pasienter med lokalt tilbakevendende eller voksende pMMR/MSS lokalisert endetarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller patologisk bekreftelse av rektal eller anal adenokarcinom (kollektivt referert til som "rektalkreft" eller "rektal (adeno)karcinom" gjennom hele denne protokollen).
• MSS eller pMMR-status testet i henhold til institusjonell standardpraksis. For eksempel kan pMMR-status bestemmes ved intakt ekspresjon ved immunhistokjemi av alle 4 mismatch repair-proteiner (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2), mens mikrosatellitt-instabilitet kan bestemmes ved polymerase chain reaction (PCR) eller next generation sequencing (NGS).

Merk: metodologier (f.eks. ddPCR, NGS) for å bestemme mikrosatellitt-instabilitet på ctDNA er akseptable for studieegnethetsvurdering.

• Bevis for regrowth, bekreftet med biopsi, etter en nesten fullstendig eller fullstendig respons minst tre måneder etter fullføring av planlagt total neoadjuvant terapi eller lokalt tilbakefallende sykdom etter total neoadjuvant terapi som behandling for lokaliser rektalkreft etter behandlerens eller PIs skjønn.
• Potensialet for R0 (fullstendig) reseksjon av restkreften etter kirurgens skjønn må dokumenteres.
• Villig til å gjennomgå pre-behandlingsbiopsi av den voksende tilbake eller tilbakefallende rektalkreften som både trygt og effektivt kan biopteres etter medarbeiderens skjønn.
• ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1 (VEDLEGG A).
• Evne til å forstå, villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og overholdelse av studiefremgangsmåtene.
• Evne til å svelge og beholde piller.

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon innen 28 dager før registrering som definert nedenfor:

  • absolutt neutrofil telling ≥ 1.0 x 10³/μL
  • hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • blodplate telling ≥ 75 x 10³/μL
  • total bilirubin ≤ 1.5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST/ALT ≤ 3 x institusjonell ULN
  • Serum kreatinin ≤ 1.5 x institusjonell ULN ELLER målt ELLER beregnet kreatinin clearance ≥ 40 mL/min ved bruk av følgende Cockroft-Gault ligning: CrCl (mL/min) = [(140 - alder) x (vekt i kg)] ÷ [72 x (serum kreatinin i mg/dL)] [0.85 hvis kvinne].
• Tilstrekkelig hjertefunksjon. Deltakere med kjent historie eller nåværende symptomer på hjerte sykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, må ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien må deltakerne være klasse 2 eller bedre.
• Effektene av kombinasjonen av regorafenib og lorigerlimab på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn må noen deltakere (som definert nedenfor) være villige til å bruke prevensjon (se Graviditetsvurderingspolitikk MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Kvinnelige deltakere som ikke er postmenopausale (definert som ingen menstruasjon i minst ett år uten alternativ medisinsk årsak og bekreftet med høyt follikkelstimulerende hormon nivå), dvs. i fruktbar alder, må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (enten kombinerte østrogen- og progestogen prevensjon, kun progestogen hormonell prevensjon, spiral, intrauterint hormonsystem, eller bilateral tubal okklusjon, eller lignende). For menn må de enten ha gjennomgått bilateral orkiektomi, vasektomi med medisinsk bekreftelse av kirurgisk suksess, eller samtykke i å bruke kondom hvis de har seksuell aktivitet med kvinner i fruktbar alder som bruker en svært effektiv prevensjonsmetode (enten kombinerte østrogen- og progestogen prevensjon, kun progestogen hormonell prevensjon, spiral, intrauterint hormonsystem, eller bilateral tubal okklusjon, eller lignende). En dobbelt barrier prevensjonsmetode (mann bruker kondom og kvinne bruker pessar, diafragma eller svamp med spermidid) kreves under studien (dvs. fra samtykke tidspunkt) og gjennom 7 måneder etter siste dose av begge studiemidler for kvinner i fruktbar alder. Hvis en kvinnelig deltaker har en partner med medisinsk bekreftelse av kirurgisk vellykket vasektomi, kan dette brukes i stedet for de ovennevnte kriteriene. For menn som har seksuell aktivitet med en kvinne i fruktbar alder, kreves prevensjon under studien (dvs. fra samtykke tidspunkt) og gjennom 7 måneder etter siste dose av Lorigerlimab, og 4 måneder etter siste dose av Regorafenib.

Eksklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av fjern metastatisk sykdom ved studie screening, eller en historie med fjern metastatisk kolorektal kreft.
• Re-stråling (et andre kurs med definitiv strålebehandling) som definitiv terapi for lokalt tilbakefallende sykdom etter tidligere standardbehandling for lokaliser rektalkreft.
• Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff, eller annet antistoff eller legemiddel som spesifikt retter seg mot T-celle co-stimulering eller immune checkpoint pathways.
• Planlagt behandling med andre systemiske antikreftmidler (f.eks. kjemoterapi, hormonell terapi, immunterapi) eller andre behandlinger som ikke er en del av protokollspesifisert antikreftterapi inkludert samtidige undersøkelsesmidler av enhver type.
• Tidligere behandling med regorafenib eller fruquintinib.
• Behandling med undersøkelsesmidler innen 30 dager før inkludering eller 5 halveringstider for undersøkelsesmidlet (avhengig av hva som er lengst).
• En aktiv tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalenter) eller andre immunosuppressive legemidler innen 14 dager før registrering. Deltakere har lov til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednison eller ekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Et kort (mindre enn 3 uker) forløp med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket type hypersensitivitetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom, etter behandlerens eller PIs skjønn, som kan endre absorpsjonen av studiemiddelet betydelig (f.eks. ulkussykdommer, ukontrollert oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert tarmabsorpsjon).
• En historie med GI-perforasjon (merk: tumorrelatert perforasjon av en resekert primærtumor er ikke aktuelt), GI-blødning innen 4 uker før studie registrering, eller klinisk signifikant divertikulitt eller oppblussing innen 4 uker før studie registrering).
• En historie med inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners Granulomatose]); CNS eller motorisk neuropati ansett å være av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barré syndrom og myastenia gravis, multippel sklerose). Merk: deltakere med Graves sykdom som er kontrollert med thyroidea tilskudd/erstatning, type 1 insulinavhengig diabetes mellitus som er kontrollert med insulinbehandling, eller annen autoimmun sykdom som er kontrollert etter behandlerens eller PIs skjønn mens de er på steroiderstatningsterapi, har lov til å delta.
• En historie med pneumonitt som har krevd orale eller IV steroider innen de siste 12 månedene.
• En historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaksjon tilskrevet humanisert eller human monoklonalt antistoffterapi.
• En historie med tidligere allogen vev eller solid organtransplantasjon.
• En historie med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypass, koronar angioplasti eller stenting) innen 6 måneder før studie registrering.
• En historie med myokarditt.
• Vedvarende proteinuri av NCI-CTCAE grad 3. Urinstikkresultat på 3+ eller unormalt, avhengig av type urinteststripe brukt, er tillatt hvis proteinutsondring (estimert ved urinprotein/kreatinin-forhold på et tilfeldig urinprøve) er <3.5 g/24 timer.

• Historie med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert aktiv infeksjon som krever antibiotika ved start av studiebehandling.
  • Ukontrollert hjerterytmeforstyrrelser.
• Non-healing sår eller non-healing ulkus.
• Stor kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisin. Hvis deltakere har fått stor kirurgi, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra inngrepet før behandlingsstart.
• Andre samtidige maligniteter eller tidligere malign sykdom (annet enn kolorektal kreft) innen de siste 3 år bortsett fra thyroideakreft (papillær eller follikulær), ikke-melanom hudkreft, følgende in situ kreftformer: blære, mage, tykktarm, livmorhals/dysplasi, bryst, eller melanom og enhver malignitet ansett i full remisjon før studieopptak som ikke krever ytterligere behandling eller forventes å kreve ytterligere behandling i studieperioden.
• Administrasjon av en levende, attenuert vaksine innen 120 dager før start av studiebehandling eller forventning om at en slik levende attenuert vaksine vil være nødvendig under studien. Administrasjon av levende, attenuert vaksiner er derfor forbudt under studiebehandling. Inaktiverte vaksiner er tillatt (for eksempel inaktiverte influensavaksiner).
• Samtidig separat sykdom, metabolsk forstyrrelse, klinisk signifikant laboratorieresultat, eller annen tilstand som behandleren eller PI mistenker kan (a) forhindre bruk av undersøkelsesproduktet, eller (b) utsette pasienten for urimelig skaderisiko.
• Kjent aktiv viral hepatitt B (dvs. HBsAg positiv før inkludering) eller hepatitt C infeksjon. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B virus infeksjon (dvs. HBsAg negativ, anti-HBc positiv, og HBV DNA negative tester før inkludering) er kvalifisert for denne studien. Anti-HCV antistoff positive vil være kvalifisert bare hvis PCR er negativ for HCV RNA.
• Kjent aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv TB-test pluss tilstedeværelse av kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske funn).
• Kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Pasienter på effektiv antiretroviral terapi med umålelig viral last og CD4-telling >200/enhet er kvalifisert for denne studien.
• Samtidig eller tidligere bruk innen 2 uker før start av studiebehandling av sterke hemmer og induktører av CYP3A4-aktivitet (oppført i VEDLEGG B). Merk: induktører og hemmer av CYP3A4 bør unngås, eller valg av et alternativt samtidig legemiddel, med liten eller ingen potensiale for å indusere eller hemme CYP3A4, bør vurderes.

• Terapeutisk antikoagulering med Vitamin-K antagonister (f.eks. warfarin) eller med hepariner og heparinoid. Merk: profylaktisk antikoagulering som følger er tillatt: lav dose warfarin

  (1 mg oralt, en gang daglig) med PT-INR ≤ 1.5 x ULN er tillatt. Sjeldne blødninger eller forhøyelser i PT-INR har blitt rapportert hos noen forsøkspersoner som tar warfarin samtidig med regorafenib terapi. Derfor bør forsøkspersoner som tar samtidig warfarin overvåkes regelmessig for endringer i PT, PT-INR eller kliniske blødningsepisoer; lav dose aspirin (≤ 100 mg daglig); profylaktiske doser av heparin.

• Bruk av urtemedisin som kan interagere usikkert med studiemidler etter behandlerens eller PIs skjønn (f.eks. johannesurt [Hypericum perforatum]).
• Aktiv graviditet eller amming. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi: a) effektene av regorafenib på graviditet og amming hos mennesker er ukjente, men bruken frarådes siden det finnes prekliniske bevis for reproduktiv toksisitet og foster skade og skade på ammede barn kan ikke utelukkes; b) reproduktive og utviklingsmessige toksikologiske studier har ikke ennå blitt utført med lorigerlimab i samsvar med forventningene for denne tidlige fasen av klinisk utvikling i henhold til ICH S6(R1) (2011) og ICH M3(R2) (2009).
• Kjent hypersensitivitet for rekombinante proteiner, polysorbat 80, eller andre hjelpestoffer i Lorigerlimab legemiddelformuleringen.