국소 재발 또는 재성장하는 pMMR/MSS 국소 직장암 환자를 대상으로 한 레고라페닙과 로리게를리맙 병용요법의 2상 임상시험

포함 기준:

• 직장 또는 항문 선암의 조직학적 또는 병리학적 확인(본 연구계획서 전체에서 "직장암" 또는 "직장 (선)암종"으로 통칭).
• 기관 표준 관행에 따라 검사된 MSS 또는 pMMR 상태. 예를 들어, pMMR 상태는 4가지 불일치 복구 단백질(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)의 면역조직화학적 검사에서 온전한 발현으로 확인할 수 있으며, 미세위성 불안정성은 중합효소연쇄반응(PCR) 또는 차세대염기서열분석(NGS)으로 확인할 수 있습니다.

참고: ctDNA에서 미세위성 불안정성을 확인하는 방법론(예: ddPCR, NGS)은 연구 자격 평가에 허용됩니다.

• 치료 의사나 주연구자의 판단에 따라 국소 직장암 치료로서 계획된 총 신보조요법 완료 후 최소 3개월 시점에서 거의 완전 또는 완전 반응 이후 재성장의 증거(생검으로 확인) 또는 총 신보조요법 후 국소 재발 질환.
• 외과의의 판단에 따른 잔여 암의 R0(완전) 절제 가능성이 문서화되어야 합니다.
• 협력 연구자의 판단에 따라 안전하고 효과적으로 생검 가능한 재성장 또는 재발 직장암의 치료 전 생검을 수행할 의향이 있어야 합니다.
• ECOG 수행 상태 0 또는 1(부록 A).
• 이해 능력, 서면 동의서 서명 의향 및 연구 절차 준수 능력.
• 알약 삼키고 유지할 수 있는 능력.

• 등록 28일 이내에 아래 정의된 적절한 장기 및 골수 기능:

  • 절대 호중구 수 . 1.0 x 103/μL
  • 혈색소 . 9 g/dL
  • 혈소판 수 . 75 x 103/μL
  • 총 빌리루빈 . 기관 상한 정상치(ULN)의 1.5배
  • AST/ALT . 기관 ULN의 3배 이하.
  • 혈청 크레아티닌 . 기관 ULN의 1.5배 이하 또는 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율 . 다음 Cockroft-Gault 공식을 사용하여 40 mL/min: CrCl (mL/min) = [(140 . 나이) x (체중 kg)] ÷ [72 x (혈청 크레아티닌 mg/dL)] [여성일 경우 0.85 곱함].
• 적절한 심장 기능. 심장 질환 이력이나 현재 증상이 있거나 심장독성 약제 치료 이력이 있는 참가자는 뉴욕심장학회 기능 분류를 사용한 심장 기능 임상 위험 평가가 있어야 합니다. 본 연구에 참여하려면 참가자가 2급 이상이어야 합니다.
• 레고라페닙과 로리겔리맙 병용이 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려지지 않았습니다. 이러한 이유로 일부 참가자(아래 정의)는 피임법 사용에 동의해야 합니다(임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 # CLN1114 참조). 폐경 후가 아닌 여성 참가자(대체 의학적 원인 없이 최소 1년 동안 월경 없음으로 정의되고 높은 난포자극호르몬 수치로 확인), 즉 가임 가능성 있는 여성은 고효율 피임법(에스트로겐과 프로게스토겐 복합 피임, 프로게스토겐 단일 호르몬 피임, 자궁내장치, 자궁내 호르몬 방출 시스템, 또는 양측 난관 폐쇄, 또는 유사 방법) 사용에 동의해야 합니다. 남성의 경우 양측 고환절제술, 수술 성공 의학적 확인된 정관절제술을 받았거나, 고효율 피임법(에스트로겐과 프로게스토겐 복합 피임, 프로게스토겐 단일 호르몬 피임, 자궁내장치, 자궁내 호르몬 방출 시스템, 또는 양측 난관 폐쇄, 또는 유사 방법)을 사용하는 가임 가능성 있는 여성과 성적 활동 시 남성 콘돔 사용에 동의해야 합니다. 이중 장벽 피임법(남성 콘돔 사용 및 여성 살정제 포함 페서리, 다이어프램 또는 스폰지 사용)은 연구 중(즉, 동의 시점부터) 및 두 연구 약물 최종 투여 후 7개월 동안 가임 가능성 있는 여성에게 필요합니다. 여성 참가자의 배우자가 수술 성공 의학적 확인된 정관절제술을 받은 경우, 이는 상기 기준 대신 사용될 수 있습니다. 가임 가능성 있는 여성과 성적 활동을 하는 남성의 경우, 연구 중(즉, 동의 시점부터) 및 로리겔리맙 최종 투여 후 7개월, 레고라페닙 최종 투여 후 4개월 동안 피임이 필요합니다.

제외 기준:

• 연구 선별 시점에서 원격 전이성 질환의 존재, 또는 원격 전이성 대장직장암 이력.
• 이전 국소 직장암 표준 치료 후 국소 재발 질환에 대한 확정적 치료로서의 재방사선(확정적 방사선 두 번째 코스).
• 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CTLA-4 항체, 또는 T-세포 공동 자극 또는 면역 관문 경로를 특이적으로 표적하는 기타 항체 또는 약제 이전 치료.
• 연구계획서 지정 항암 치료에 포함되지 않는 다른 전신 항암제(예: 화학요법, 호르몬 요법, 면역요법) 또는 기타 치료의 계획된 치료(동시 연구 약제 포함).
• 레고라페닙 또는 프루퀸티닙 이전 치료.
• 등록 30일 이내 또는 연구 약제 반감기 5배(더 긴 쪽) 이내에 모든 연구 약제 치료.
• 등록 14일 이내에 코르티코스테로이드(일일 프레드니손 동등량 > 10 mg) 또는 기타 면역억제제 전신 치료가 필요한 활동성 상태. 참가자는 국소, 안과, 관절내, 비강내, 흡입 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수) 사용이 허용됩니다. 활동성 자가면역 질환 없이 일일 프레드니손 10 mg 초과 동등량의 대체 스테로이드 용량이 허용됩니다. 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 비-자가면역 질환 치료(예: 접촉 알레르기원에 의한 지연형 과민반응)를 위한 단기(3주 미만) 코르티코스테로이드 투여가 허용됩니다.
• 치료 의사나 주연구자의 판단에 따라 연구 약제 흡수를 상당히 변화시킬 수 있는 위장관 기능 장애 또는 질환(예: 궤양성 질환, 통제되지 않는 구토, 흡수장애 증후군, 장 흡수 감소를 동반한 소장 절제).
• 위장관 천공 이력(참고: 절제된 원발 종양의 종양 관련 천공은 해당 안됨), 연구 등록 4주 이내 위장관 출혈, 또는 연구 등록 4주 이내 임상적으로 유의한 게실염 또는 악화 이력).
• 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 증상성 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 전신성 진행성 경피증, 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역 혈관염[예: 베게너 육아종증]); 자가면역 기원으로 간주되는 CNS 또는 운동 신경병증(예: 길랑-바레 증후군 및 중증 근무력증, 다발성 경화증). 참고: 갑상선 보충/대체제로 통제된 그레이브스병, 인슐린 치료로 통제된 1형 인슐린의존성 당뇨병, 또는 치료 의사나 주연구자의 판단에 따라 스테로이드 대체 요법 중 통제된 기타 자가면역 질환이 있는 참가자는 참여 가능합니다.
• 최근 12개월 이내 경구 또는 정주 스테로이드가 필요한 폐렴 이력.
• 인간화 또는 인간 단일클론항체 치료에 기인한 3급 또는 4급 알레르기 반응 이력.
• 이전 동종 조직 또는 실질 장기 이식 이력.
• 연구 등록 6개월 이내 급성 관동맥 증후군(심근경색, 불안정성 협심증, 관상동맥우회로이식술, 관상동맥성형술, 또는 스텐트 시술 포함) 이력.
• 심근염 이력.
• NCI-CTCAE 3급 지속적 단백뇨. 소변 검사지 종류에 따라 3+ 또는 비정상 소변 검사지 결과는 무작위 소변 샘플의 소변 단백/크레아티닌 비율로 추정된 단백 배출량이 <3.5 g/24시간인 경우 허용됩니다.

• 통제되지 않은 중증질환 이력 포함但不限于:

  • 연구 치료 시작 시점에 항생제가 필요한 통제되지 않은 활동성 감염.
  • 통제되지 않은 심장 부정맥.
• 치유되지 않는 상처 또는 치유되지 않는 궤양.
• 연구 약물 시작 28일 이내 주요 수술 절차 또는 중대한 외상성 손상. 참가자가 주요 수술을 받은 경우, 치료 시작 전 중재의 독성 및/또는 합병증에서 충분히 회복되었어야 합니다.
• 최근 3년 이내 다른 동시 존재 악성종양 또는 이전 악성 질환(대장직장암 제외) 단 갑상선암(유두암 또는 여포암), 비-흑색종 피부암, 다음 으로 제자리 암: 방광, 위, 결장, 자궁경부/이형성, 유방, 또는 흑색종 및 연구 시작 전 완전 관해로 간주되고 연구 기간 동안 추가 치료가 필요하지 않거나 예상되지 않는 모든 악성종양은 제외.
• 연구 치료 시작 120일 이내 생백신 접종 또는 연구 기간 중 이러한 생백신이 필요할 것으로 예상. 따라서 연구 치료 중 생백신 접종은 금지됩니다. 비활성화 백신은 허용됩니다(예: 비활성화 인플루엔자 백신).
• 치료 의사나 주연구자가 (a) 연구용 제품 사용을 금지하거나, (b) 환자를 과도한 위해 위험에 빠뜨릴 수 있다고 의심하는 별개의 공존 질환, 대사 장애, 임상적으로 유의한 검사실 결과, 또는 기타 조건.
• 알려진 활동성 B형 바이러스 간염(즉, 등록 전 HBsAg 양성) 또는 C형 간염 감염. 과거 또는 해소된 B형 간염 바이러스 감염(즉, 등록 전 HBsAg 음성, anti-HBc 양성, HBV DNA 음성 검사) 환자는 본 연구에 적격입니다. 항-HCV 항체 양성은 HCV RNA에 대한 PCR이 음성인 경우에만 적격입니다.
• 알려진 활동성 결핵(노출 이력 또는 양성 TB 검사 이력 더하기 임상 증상, 신체 또는 방사선학적 소견 존재).
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 또는 활동성 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 알려짐. 검출 불가능한 바이러스 부하와 CD4 수 >200/단위인 효과적인 항레트로바이러스 치료 중인 환자는 본 연구에 적격입니다.
• 연구 치료 시작 2주 이내 CYP3A4 활성 강력 억제제 및 유도제 동시 또는 이전 사용(부록 B 목록). 참고: CYP3A4 유도제 및 억제제는 피하거나, CYP3A4 유도 또는 억제 가능성이 없거나 최소인 대체 동시 의약품 선택을 고려해야 합니다.

• 비타민-K 길항제(예: 와파린) 또는 헤파린 및 헤파리노이드 치료적 항응고. 참고: 다음과 같은 예방적 항응고는 허용됩니다: 저용량 와파린

  (1 mg 경구, 1일 1회) PT-INR . ULN의 1.5배 이하 허용. 레고라페닙 치료 중 와파린 복용 일부 대상자에서 드문 출혈 또는 PT-INR 상승이 보고되었습니다. 따라서 동시 와파린 복용 대상자는 PT, PT-INR 변화 또는 임상적 출혈 에피소드에 대해 정기적으로 모니터링해야 합니다; 저용량 아스피린(. 100 mg 일일); 헤파린 예방 용량.

• 치료 의사나 주연구자의 판단에 따라 연구 약제와 안전하지 않게 상호작용할 수 있는 모든 한약재 사용(예. 세인트존스워트 [Hypericum perforatum]).
• 활동성 임신 또는 수유. 임신 여성은 본 연구에서 제외됩니다. 이유: a) 레고라페닙이 인간 임신 및 수유에 미치는 영향은 알려지지 않았지만 생식 독성 및 태아 위해에 대한 임상전 증거가 있어 사용이 권장되지 않으며 수유 영아에게 해로울 수 없음이 배제되지 않음; b) 로리겔리맙에 대한 생식 및 발달 독성学研究는 ICH S6(R1)(2011) 및 ICH M3(R2)(2009)에 따른 임상 개발 초기 단계 기대치와 일관되게 아직 수행되지 않았음.
• 로리겔리맙 약제 제형에 포함된 재조합 단백질, 폴리소르베이트 80, 또는 어떤 부형제에 대한 알려진 과민증.