Ensayo de Fase II de Regorafenib más Lorigerlimab en Pacientes con Cáncer de Recto Localizado pMMR/MSS Recurrente Localmente o en Recidiva

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica o patológica de adenocarcinoma rectal o anal (denominado colectivamente "cáncer rectal" o "(adeno)carcinoma rectal" a lo largo de este protocolo).
• Estado MSS o pMMR según pruebas realizadas de acuerdo con la práctica estándar institucional. Por ejemplo, el estado pMMR puede determinarse mediante expresión intacta por inmunohistoquímica de las 4 proteínas de reparación de errores de apareamiento (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2), mientras que la inestabilidad de microsatélites puede determinarse mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS).

Nota: las metodologías (por ejemplo, ddPCR, NGS) para determinar la inestabilidad de microsatélites en ctDNA son aceptables para la evaluación de elegibilidad del estudio.

• Evidencia de recrecimiento, confirmada por biopsia, tras una respuesta casi completa o completa al menos tres meses después de la finalización de la terapia neoadyuvante total planificada o enfermedad localmente recurrente después de la terapia neoadyuvante total como tratamiento para el cáncer rectal localizado según criterio del médico tratante o investigador principal.
• Debe documentarse el potencial de resección R0 (completa) del cáncer residual según criterio del cirujano.
• Disposición a someterse a biopsia previa al tratamiento del cáncer rectal en recrecimiento o recurrente que pueda ser biopsiado de forma segura y efectiva según criterio del colaborador.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 (APÉNDICE A).
• Capacidad para comprender, disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Capacidad para tragar y retener pastillas.

• Función orgánica y medular adecuada dentro de los 28 días previos al registro según se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10³/μL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • recuento de plaquetas ≥ 75 x 10³/μL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional
  • AST/ALT ≤ 3 veces el LSN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN institucional O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 40 mL/min utilizando la siguiente ecuación de Cockroft-Gault: CrCl (mL/min) = [(140 - edad) x (peso en kg)] / [72 x (creatinina sérica en mg/dL)] [x 0,85 si es mujer].
• Función cardíaca adecuada. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los participantes deben ser de clase 2 o mejor.
• Los efectos de la combinación de regorafenib y lorigerlimab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, algunos participantes (según se define a continuación) deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos (consultar la Política de Evaluación del Embarazo MD Anderson Política Institucional # CLN1114). Las participantes femeninas que no sean posmenopáusicas (definido como ausencia de menstruación durante al menos un año sin una causa médica alternativa y confirmado con nivel alto de hormona folículo-estimulante), es decir, con potencial de embarazo, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo (anticoncepción hormonal combinada de estrógeno y progestágeno, anticoncepción hormonal solo con progestágeno, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, o oclusión tubárica bilateral, o similar). Para los hombres, deben haberse sometido a orquiectomía bilateral, vasectomía con confirmación médica de éxito quirúrgico, o aceptar utilizar preservativo masculino si mantienen actividad sexual con una mujer con potencial de embarazo que utilice un método anticonceptivo altamente efectivo (anticoncepción hormonal combinada de estrógeno y progestágeno, anticoncepción hormonal solo con progestágeno, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, o oclusión tubárica bilateral, o similar). Se requiere un método anticonceptivo de doble barrera (uso masculino de preservativo y uso femenino de capuchón, diafragma o esponja con espermicida) durante el estudio (es decir, desde el momento del consentimiento) y hasta 7 meses después de la última dosis de ambos fármacos del estudio para mujeres con potencial de embarazo. Si una participante femenina tiene una pareja con confirmación médica de vasectomía quirúrgicamente exitosa, esto puede utilizarse en lugar de los criterios antes mencionados. Para hombres que mantienen actividad sexual con una mujer con potencial de embarazo, se requiere anticoncepción durante el estudio (es decir, desde el momento del consentimiento) y hasta 7 meses después de la última dosis de Lorigerlimab, y 4 meses después de la última dosis de Regorafenib.

Criterios de exclusión:

• Presencia de enfermedad metastásica distal en el momento del cribado del estudio, o antecedentes de cualquier cáncer colorectal metastásico distal.
• Reirradiación (segundo curso de radioterapia definitiva) como terapia definitiva para enfermedad localmente recurrente después de terapia estándar previa para cáncer rectal localizado.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitario.
• Tratamiento planificado con otros agentes sistémicos contra el cáncer (por ejemplo, quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia) u otros tratamientos que no formen parte de la terapia contra el cáncer especificada en el protocolo, incluidos agentes de investigación concurrentes de cualquier tipo.
• Tratamiento previo con regorafenib o fruquintinib.
• Tratamiento con cualquier fármaco de investigación dentro de los 30 días previos al reclutamiento o 5 vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo).
• Una condición activa que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos al registro. Se permite a los participantes el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis de reemplazo de esteroides > 10 mg diarios de prednisona o equivalentes en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxis (por ejemplo, alergia al contraste) o para tratamiento de condiciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto).
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad, según criterio del médico tratante o investigador principal, que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal).
• Antecedentes de perforación gastrointestinal (nota: la perforación relacionada con tumor de un tumor primario resecado no es aplicable), hemorragia gastrointestinal dentro de las 4 semanas previas al registro en el estudio, o diverticulitis clínicamente significativa o brote dentro de las 4 semanas previas al registro en el estudio).
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad autoinmune sintomática (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [por ejemplo, Granulomatosis de Wegener]); neuropatía central o motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, Síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). Nota: se permite la participación de participantes con enfermedad de Graves controlada con suplemento/reemplazo tiroideo, diabetes mellitus tipo 1 insulinodependiente controlada con terapia de insulina, o cualquier otra enfermedad autoinmune que esté controlada según criterio del médico tratante o investigador principal mientras recibe terapia de reemplazo de esteroides.
• Antecedentes de neumonitis que haya requerido esteroides orales o intravenosos en los últimos 12 meses.
• Antecedentes de reacción alérgica de Grado 3 o 4 atribuida a terapia con anticuerpos monoclonales humanizados o humanos.
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejido u órgano sólido.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) dentro de los 6 meses previos al registro en el estudio.
• Antecedentes de miocarditis.
• Proteinuria persistente de Grado 3 NCI-CTCAE. Se permite un resultado de tira reactiva de orina de 3+ o anormal, según el tipo de tira reactiva de orina utilizada, si la excreción de proteínas (estimada por la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es <3,5 g/24 h.

• Antecedentes de enfermedad intercurrente no controlada que incluye pero no se limita a:

  • Infección activa no controlada que requiera antibióticos en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
  • Arritmias cardíacas no controladas.
• Herida o úlcera que no cicatriza.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días antes del inicio de la medicación del estudio. Si los participantes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Otras neoplasias malignas coexistentes o enfermedad maligna previa (distinta del cáncer colorectal) en los últimos 3 años excepto cáncer de tiroides (papilar o folicular), cánceres de piel no melanoma, los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cervical/displasia, mama, o melanoma y cualquier malignidad considerada en remisión completa antes de la entrada al estudio para la cual no se requiere o se anticipa que se requerirá terapia adicional durante el período de estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 120 días previos al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Por lo tanto, la administración de vacunas vivas atenuadas está prohibida durante el tratamiento del estudio. Se permiten vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas contra la influenza inactivadas).
• Enfermedad separada coexistente, trastorno metabólico, resultado de laboratorio clínicamente significativo, o cualquier otra condición que el médico tratante o investigador principal sospeche que pueda (a) prohibir el uso del producto de investigación, o (b) poner al paciente en riesgo indebido de daño.
• Hepatitis viral B activa conocida (es decir, HBsAg positivo antes del reclutamiento) o infección por hepatitis C. Los pacientes con infección pasada o resuelta por el virus de la hepatitis B (es decir, HBsAg negativo, anti-HBc positivo y pruebas de ADN del VHB negativas antes del reclutamiento) son elegibles para este ensayo. Anti-HCV positivo será elegible solo si la PCR es negativa para ARN del VHC.
• Tuberculosis activa conocida (antecedentes de exposición o antecedentes de prueba de TB positiva más presencia de síntomas clínicos, hallazgos físicos o radiográficos).
• Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) activo. Los pacientes en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable y recuento de CD4 >200/unidad son elegibles para este ensayo.
• Uso concomitante o previo dentro de las 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio de inhibidores potentes e inductores de la actividad de CYP3A4 (listados en el APÉNDICE B). Nota: deben evitarse los inductores e inhibidores de CYP3A4, o debe considerarse la selección de un producto medicinal concomitante alternativo, sin potencial o con potencial mínimo para inducir o inhibir CYP3A4.

• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina) o con heparinas y heparinoides. Nota: se permite la anticoagulación profiláctica como sigue: warfarina en dosis baja (1 mg por vía oral, una vez al día) con TP-INR ≤ 1,5 veces el LSN está permitido. Se han reportado sangrados infrecuentes o elevaciones en TP-INR en algunos sujetos que tomaban warfarina mientras estaban en terapia con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitorizados regularmente para detectar cambios en TP, TP-INR o episodios de sangrado clínico; aspirina en dosis baja (≤ 100 mg diarios); dosis profilácticas de heparina.

• Uso de cualquier remedio herbal que pueda interactuar de forma insegura con los fármacos del estudio según criterio del médico tratante o investigador principal (por ejemplo, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).
• Embarazo activo o lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque: a) los efectos de regorafenib en el embarazo y la lactancia en humanos son desconocidos pero se desaconseja su uso ya que existe evidencia preclínica de toxicidad reproductiva y daño fetal y no puede excluirse el daño a niños amamantados; b) los estudios de toxicología reproductiva y del desarrollo aún no se han realizado con lorigerlimab consistentemente con las expectativas para esta fase temprana de desarrollo clínico de acuerdo con ICH S6(R1) (2011) e ICH M3(R2) (2009).
• Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, polisorbato 80, o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco Lorigerlimab.