Studio di Fase II su Regorafenib più Lorigerlimab in Pazienti con Cancro del Retto Localizzato pMMR/MSS Recidivante Localmente o in Ricrescita

Criteri di inclusione:

• Conferma istologica o patologica di adenocarcinoma rettale o anale (collettivamente indicato come "cancro del retto" o "(adeno)carcinoma rettale" in tutto questo protocollo).
• Stato MSS o pMMR testato secondo la pratica standard istituzionale. Ad esempio, lo stato pMMR può essere determinato dall'espressione intatta mediante immunoistochimica di tutte e 4 le proteine di riparazione dell'errato appaiamento (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) mentre l'instabilità dei microsatelliti può essere determinata mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o sequenziamento di nuova generazione (NGS).

Nota: le metodologie (ad esempio, ddPCR, NGS) per determinare l'instabilità dei microsatelliti sul ctDNA sono accettabili per la valutazione dell'eleggibilità allo studio.

• Evidenza di ricrescita, confermata da biopsia, a seguito di una risposta quasi completa o completa almeno tre mesi dopo il completamento della terapia neoadiuvante totale pianificata o malattia localmente recidivante dopo terapia neoadiuvante totale come trattamento per il cancro del retto localizzato a discrezione del medico curante o del PI.
• Deve essere documentato il potenziale per la resezione R0 (completa) del cancro residuo a discrezione del chirurgo.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia pre-trattamento del cancro del retto in ricrescita o recidivante che può essere bioptizzato in modo sicuro ed efficace a discrezione del collaboratore.
• Stato di performance ECOG di 0 o 1 (APPENDICE A).
• Capacità di comprendere, disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto e conformità con le procedure dello studio.
• Capacità di deglutire e trattenere le pillole.

• Funzione d'organo e midollare adeguata entro 28 giorni prima della registrazione come definito di seguito:

  • conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.0 x 10³/µL
  • emoglobina ≥ 9 g/dL
  • conteggio piastrinico ≥ 75 x 10³/µL
  • bilirubina totale ≤ 1.5 x limite superiore normale (ULN) istituzionale
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN istituzionale
  • Creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN istituzionale O clearance della creatinina misurata O calcolata ≥ 40 mL/min utilizzando la seguente equazione di Cockroft-Gault: CrCl (mL/min) = [(140 - età) x (peso in kg)] ÷ [72 x (creatinina sierica in mg/dL)] [x 0.85 se femmina].
• Funzione cardiaca adeguata. Partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2 o migliore.
• Gli effetti della combinazione di regorafenib e lorigerlimab sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, alcuni partecipanti (come definito di seguito) devono essere disposti a utilizzare la contraccezione (fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Partecipanti di sesso femminile che non sono in postmenopausa (definita come assenza di mestruazioni per almeno un anno senza una causa medica alternativa e confermata con un alto livello di ormone follicolo-stimolante), cioè in età fertile, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (contraccezione combinata estrogeno e progestinico, contraccezione ormonale solo con progestinico, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino a rilascio ormonale, o occlusione tubarica bilaterale, o simile). Per i maschi, devono aver subito bilateralmente orchiectomia, vasectomia con conferma medica del successo chirurgico, o accettare di utilizzare il preservativo maschile se impegnati in attività sessuale con una femmina in età fertile che utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (contraccezione combinata estrogeno e progestinico, contraccezione ormonale solo con progestinico, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino a rilascio ormonale, o occlusione tubarica bilaterale, o simile). Un metodo contraccettivo a doppia barriera (uso maschile del preservativo e uso femminile del cappuccio, diaframma o spugna con spermicida) è richiesto durante lo studio (cioè, dal momento del consenso) e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci dello studio per le femmine in età fertile. Se una partecipante femmina ha un partner con conferma medica di vasectomia chirurgicamente riuscita, questo può essere utilizzato in luogo dei criteri sopra menzionati. Per i maschi che si impegnano in attività sessuale con una femmina in età fertile, la contraccezione è richiesta durante lo studio (cioè, dal momento del consenso) e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di Lorigerlimab, e 4 mesi dopo l'ultima dose di Regorafenib.

Criteri di esclusione:

• Presenza di malattia metastatica distante al momento dello screening dello studio, o una storia di qualsiasi cancro colorettale metastatico distante.
• Ri-irradiazione (un secondo ciclo di radioterapia definitiva) come terapia definitiva per malattia localmente recidivante dopo precedente terapia standard per cancro del retto localizzato.
• Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che prenda di mira specificamente la co-stimolazione delle cellule T o le vie di checkpoint immunitario.
• Trattamento pianificato con altri agenti sistemici antitumorali (ad esempio, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia) o altri trattamenti non parte della terapia antitumorale specificata dal protocollo, inclusi agenti sperimentali concomitanti di qualsiasi tipo.
• Trattamento precedente con regorafenib o fruquintinib.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento o 5 emivite dell'agente sperimentale (a seconda di quale sia più lungo).
• Una condizione attiva che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone giornalieri) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla registrazione. Ai partecipanti è permesso l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intraarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Dosi di steroidi sostitutivi > 10 mg di prednisone giornalieri o equivalenti sono permesse in assenza di malattia autoimmune attiva. Un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per profilassi (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto) è permesso.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia, a discrezione del medico curante o del PI, che può alterare significativamente l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con diminuito assorbimento intestinale).
• Una storia di perforazione gastrointestinale (nota: la perforazione correlata al tumore di un tumore primario resecato non è applicabile), sanguinamento gastrointestinale entro 4 settimane prima della registrazione allo studio, o diverticolite clinicamente significativa o riacutizzazione entro 4 settimane prima della registrazione allo studio).
• Una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusa colite ulcerosa e malattia di Crohn), malattia autoimmune sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad esempio, granulomatosi di Wegener]); neuropatia CNS o motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave, sclerosi multipla). Nota: i partecipanti con malattia di Graves controllata con integrazione/sostituzione tiroidea, diabete mellito di tipo 1 insulino-dipendente controllato con terapia insulinica, o qualsiasi altra malattia autoimmune che è controllata a discrezione del medico curante o del PI durante la terapia sostitutiva con steroidi sono autorizzati a partecipare.
• Una storia di polmonite che ha richiesto steroidi orali o EV negli ultimi 12 mesi.
• Una storia di reazione allergica di Grado 3 o 4 attribuita alla terapia con anticorpi monoclonali umanizzati o umani.
• Una storia di precedente trapianto di tessuto allogenico o di organo solido.
• Una storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stenting) entro 6 mesi prima della registrazione allo studio.
• Una storia di miocardite.
• Proteinuria persistente di Grado 3 NCI-CTCAE. Un risultato di stick urinario di 3+ o anormale, in base al tipo di striscia reattiva per urina utilizzata, è permesso se l'escrezione proteica (stimata dal rapporto proteina/creatinina urinaria su un campione di urina casuale) è <3.5 g/24 ore.

• Storia di malattia intercorrente non controllata inclusa ma non limitata a:

  • Infezione attiva non controllata che richiede antibiotici al momento dell'inizio del trattamento dello studio.
  • Aritmie cardiache non controllate.
• Ferita non in guarigione o ulcera non in guarigione.
• Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco dello studio. Se i partecipanti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare la terapia.
• Altre comorbidità maligne coesistenti o precedente malattia maligna (diversa dal cancro colorettale) negli ultimi 3 anni eccetto per cancro della tiroide (papillare o follicolare), cancri della pelle non melanoma, i seguenti carcinomi in situ: vescica, gastrico, colon, cervicale/displasia, mammella, o melanoma e qualsiasi malignità considerata in remissione completa prima dell'ingresso nello studio per la quale non è richiesta o si prevede che sarà richiesta alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo dello studio.
• Somministrazione di un vaccino vivo, attenuato entro 120 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. La somministrazione di vaccini vivi, attenuati è quindi vietata durante il trattamento dello studio. I vaccini inattivati sono permessi (ad esempio, vaccini antinfluenzali inattivati).
• Malattia separata coesistente, disturbo metabolico, risultato di laboratorio clinicamente significativo, o qualsiasi altra condizione che il medico curante o il PI sospetta possa (a) proibire l'uso del prodotto sperimentale, o (b) mettere il paziente a rischio indebito di danno.
• Epatite virale B attiva nota (cioè, HBsAg positivo prima dell'arruolamento) o infezione da epatite C. Pazienti con infezione da virus dell'epatite B passata o risolta (cioè, HBsAg negativo, anti-HBc positivo e test HBV DNA negativi prima dell'arruolamento) sono eleggibili per questo studio. Anti-HCV anticorpo positivo sarà eleggibile solo se la PCR è negativa per HCV RNA.
• Tubercolosi attiva nota (storia di esposizione o storia di test TB positivo più presenza di sintomi clinici, reperti fisici o radiografici).
• Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) attiva. Pazienti in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile e conteggio CD4 >200/unità sono eleggibili per questo studio.
• Uso concomitante o precedente entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio di forti inibitori e induttori dell'attività CYP3A4 (elencati in APPENDICE B). Nota: gli induttori e gli inibitori di CYP3A4 dovrebbero essere evitati, o dovrebbe essere considerata la selezione di un prodotto medicinale concomitante alternativo, con potenziale nullo o minimo di indurre o inibire CYP3A4.

• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin) o con eparine ed eparinoidi. Nota: è permessa l'anticoagulazione profilattica come segue: warfarin a basso dosaggio

  (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR ≤ 1.5 x ULN è permesso. Sono stati riportati sanguinamenti poco frequenti o elevazioni di PT-INR in alcuni soggetti che assumevano warfarin durante la terapia con regorafenib. Pertanto, i soggetti che assumono warfarin concomitante dovrebbero essere monitorati regolarmente per cambiamenti in PT, PT-INR o episodi di sanguinamento clinico; aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg al giorno); dosi profilattiche di eparina.

• Uso di qualsiasi rimedio erboristico che possa interagire in modo non sicuro con i farmaci dello studio a discrezione del medico curante o del PI (ad esempio Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).
• Gravidanza attiva o allattamento. Le donne incinte sono escluse da questo studio perché: a) gli effetti del regorafenib sulla gravidanza e l'allattamento negli esseri umani sono sconosciuti ma il suo uso è sconsigliato poiché ci sono prove precliniche di tossicità riproduttiva e danno fetale e non si può escludere un danno ai bambini allattati al seno; b) studi di tossicologia riproduttiva e dello sviluppo non sono ancora stati condotti con lorigerlimab in modo coerente con le aspettative per questa fase iniziale di sviluppo clinico in accordo con ICH S6(R1) (2011) e ICH M3(R2) (2009).
• Ipersensibilità nota a proteine ricombinanti, polisorbato 80, o qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco Lorigerlimab.