Badanie kliniczne fazy II z zastosowaniem regorafenibu w połączeniu z lorigerlimabem u pacjentów z miejscowo nawrotowym lub wznowionym miejscowym rakiem odbytnicy pMMR/MSS

Kryteria włączenia:

• Histologiczne lub patologiczne potwierdzenie raka odbytnicy lub odbytu gruczolakoraka (w niniejszym protokole zbiorczo określanego jako "rak odbytnicy" lub "(gruczolako)rak odbytnicy").
• Status MSS lub pMMR określony zgodnie ze standardową praktyką instytucjonalną. Na przykład status pMMR można określić na podstawie zachowanej ekspresji wszystkich 4 białek naprawy niesparowanych zasad (MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2) metodą immunohistochemii, podczas gdy niestabilność mikrosatelitarną można określić metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS).

Uwaga: metody (np. ddPCR, NGS) określania niestabilności mikrosatelitarnej w ctDNA są akceptowalne do oceny kwalifikowalności do badania.

• Dowód wznowy, potwierdzony biopsją, po niemal całkowitej lub całkowitej odpowiedzi co najmniej trzy miesiące po zakończeniu planowanej całkowitej terapii neoadjuwantowej lub miejscowo nawrotowej choroby po całkowitej terapii neoadjuwantowej jako leczeniu miejscowego raka odbytnicy według uznania lekarza prowadzącego lub głównego badacza.
• Należy udokumentować potencjalną możliwość całkowitej (R0) resekcji resztkowego raka według uznania chirurga.
• Gotowość do poddania się przedleczeniowej biopsji wznowy lub nawrotu raka odbytnicy, którą można bezpiecznie i skutecznie wykonać według uznania współpracownika.
• Stan sprawności wg skali ECOG 0 lub 1 (ZAŁĄCZNIK A).
• Zdolność do zrozumienia, gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody i przestrzegania procedur badania.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek.

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku w ciągu 28 dni przed rejestracją, określona poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0 x 10³/μL
  • hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • liczba płytek krwi ≥ 75 x 10³/μL
  • całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN) instytucji
  • AspAT/AlAT ≤ 3 x ULN instytucji
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN instytucji LUB zmierzony LUB obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min przy użyciu następującego równania Cockrofta-Gaulta: ClCr (ml/min) = [(140 - wiek) x (masa ciała w kg)] / [72 x (stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl)] [x 0,85 w przypadku kobiet].
• Prawidłowa czynność serca. Uczestnicy ze znanym wywiadem lub obecnymi objawami choroby serca lub wywiadem leczenia środkami kardiotoksycznymi muszą mieć kliniczną ocenę ryzyka czynności serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy muszą być w klasie 2 lub lepszej.
• Wpływ kombinacji regorafenibu i lorigerlimabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu niektórzy uczestnicy (zgodnie z definicją poniżej) muszą być skłonni do stosowania antykoncepcji (patrz Zasady oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Uczestniczki, które nie są po menopauzie (określone jako brak miesiączki przez co najmniej rok bez alternatywnej przyczyny medycznej i potwierdzone wysokim poziomem hormonu folikulotropowego), tj. w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (kombinowana antykoncepcja estrogenowo-progestagenowa, hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen, wkładka domaciczna, domaciczny system uwalniający hormony lub obustronna okluzja jajowodów lub podobna). W przypadku mężczyzn muszą oni albo przejść obustronną orchidektomię, wazektomię z potwierdzeniem medycznym sukcesu chirurgicznego, albo wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy męskiej, jeśli podejmują aktywność seksualną z kobietą w wieku rozrodczym, która stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (kombinowana antykoncepcja estrogenowo-progestagenowa, hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen, wkładka domaciczna, domaciczny system uwalniający hormony lub obustronna okluzja jajowodów lub podobna). Podwójna barierowa metoda antykoncepcji (stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę i kapturka, diafragmy lub gąbki ze środkiem plemnikobójczym przez kobietę) jest wymagana podczas trwania badania (tj. od momentu wyrażenia zgody) i przez 7 miesięcy po ostatniej dawce obu leków badawczych dla kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli uczestniczka ma partnera z medycznym potwierdzeniem chirurgicznie udanej wazektomii, można to stosować zamiast wyżej wymienionych kryteriów. W przypadku mężczyzn podejmujących aktywność seksualną z kobietą w wieku rozrodczym, antykoncepcja jest wymagana podczas trwania badania (tj. od momentu wyrażenia zgody) i przez 7 miesięcy po ostatniej dawce Lorigerlimabu oraz 4 miesiące po ostatniej dawce Regorafenibu.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność przerzutów odległych w momencie badań przesiewowych do badania lub wywiad jakichkolwiek odległych przerzutów raka jelita grubego.
• Ponowne napromienianie (drugi cykl napromieniania radykalnego) jako terapia radykalna miejscowo nawrotowej choroby po poprzednim standardowym leczeniu miejscowego raka odbytnicy.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych immunologicznych.
• Planowane leczenie innymi ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi (np. chemioterapia, terapia hormonalna, immunoterapia) lub innymi metodami leczenia niebędącymi częścią określonej w protokole terapii przeciwnowotworowej, w包括 jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków badawczych.
• Wcześniejsze leczenie regorafenibem lub frukwitynibem.
• Leczenie jakimkolwiek lekiem badawczym w ciągu 30 dni przed rejestracją lub 5 okresów półtrwania leku badawczego (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
• Aktywny stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Uczestnikom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, dooczne, dostawowe, donosowe i wziewne (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dawki zastępcze steroidów > 10 mg dziennie prednizonu lub ekwiwalentów są dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Krótka (krótsza niż 3 tygodnie) kuracja kortykosteroidami w celach profilaktycznych (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego wywołana alergenem kontaktowym) jest dozwolona.
• Upośledzenie czynności lub choroba przewodu pokarmowego, według uznania lekarza prowadzącego lub głównego badacza, które mogą znacząco zmienić wchłanianie leku badawczego (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).
• Wywiad perforacji przewodu pokarmowego (uwaga: perforacja związana z guzem usuniętego guza pierwotnego nie ma zastosowania), krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub klinicznie znaczącego zapalenia uchyłków lub zaostrzenia w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania).
• Wywiad chorób zapalnych jelit (w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna), objawowej choroby autoimmunologicznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, postępująca twardzina układowa, toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); neuropatia OUN lub ruchowa uznana za autoimmunologiczną (np. zespół Guillaina-Barrégo i miastenia gravis, stwardnienie rozsiane). Uwaga: uczestnicy z chorobą Gravesa-Basedowa, która jest kontrolowana suplementacją/zastępowaniem hormonów tarczycy, cukrzycą typu 1 insulinozależną, która jest kontrolowana terapią insulinową, lub jakąkolwiek inną chorobą autoimmunologiczną, która jest kontrolowana według uznania lekarza prowadzącego lub głównego badacza podczas terapii zastępczej steroidami, mogą uczestniczyć.
• Wywiad zapalenia płuc, które wymagało podania steroidów doustnych lub dożylnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Wywiad reakcji alergicznej stopnia 3 lub 4 przypisanej terapii humanizowanymi lub ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi.
• Wywiad przeszczepienia allogenicznej tkanki lub narządu stałego.
• Wywiad ostrych zespołów wieńcowych (w包括 zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją do badania.
• Wywiad zapalenia mięśnia sercowego.
• Uporczywy białkomocz stopnia 3 wg NCI-CTCAE. Wynik testu paskowego moczu 3+ lub nieprawidłowy, w zależności od rodzaju użytego paska testowego moczu, jest dozwolony, jeśli wydalanie białka (szacowane na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu w próbce moczu pobranej losowo) wynosi <3,5 g/24 h.

• Wywiad niekontrolowanej choroby współistniejącej, w tym, ale nie限于 do:

  • Niekontrolowane zakażenie aktywne wymagające antybiotyków w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego.
  • Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca.
• Niegojąca się rana lub niegojący się wrzód.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leku badawczego. Jeśli uczestnicy przeszli poważną operację, muszą odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań interwencji przed rozpoczęciem terapii.
• Inne współistniejące nowotwory złośliwe lub przebyta choroba złośliwa (inna niż rak jelita grubego) w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka tarczycy (brodaweczkowatego lub pęcherzykowego), niemelanocytowych nowotworów skóry, następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego, szyjki macicy/dysplazji, piersi lub czerniaka oraz jakiegokolwiek nowotworu złośliwego uznanego za w całkowitej remisji przed wejściem do badania, dla którego nie jest wymagana lub nie przewiduje się wymagania dodatkowej terapii w okresie badania.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 120 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Podawanie żywych, atenuowanych szczepionek jest zatem zabronione podczas leczenia badawczego. Szczepionki inaktywowane są dozwolone (na przykład inaktywowane szczepionki przeciw grypie).
• Współistniejąca odrębna choroba, zaburzenie metaboliczne, klinicznie istotny wynik laboratoryjny lub jakikolwiek inny stan, który według podejrzenia lekarza prowadzącego lub głównego badacza może (a) uniemożliwić stosowanie produktu badawczego lub (b) narazić pacjenta na nieuzasadnione ryzyko szkody.
• Znana aktywna wirusowa postać zapalenia wątroby typu B (tj. dodatni HBsAg przed rejestracją) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (tj. ujemny HBsAg, dodatni anty-HBc i ujemne testy DNA HBV przed rejestracją) kwalifikują się do tego badania. Dodatni wynik przeciwciała anty-HCV będzie kwalifikujący tylko wtedy, gdy PCR jest ujemny dla RNA HCV.
• Znana aktywna gruźlica (wywiad narażenia lub wywiad dodatniego testu na gruźlicę plus obecność objawów klinicznych, fizycznych lub radiograficznych).
• Znana dodatnia reakcja na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub aktywny zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci przyjmujący skuteczną terapię antyretrowirusową z niewykrywalnym wiremicznym obciążeniem wirusowym i liczbą komórek CD4 >200/jednostkę kwalifikują się do tego badania.
• Współistniejące lub wcześniejsze stosowanie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego silnych inhibitorów i induktorów aktywności CYP3A4 (wymienionych w ZAŁĄCZNIKU B). Uwaga: induktorów i inhibitorów CYP3A4 należy unikać lub należy rozważyć wybór alternatywnego współistniejącego produktu leczniczego, który nie ma lub ma minimalny potencjał indukowania lub hamowania CYP3A4.

• Lecznicze przeciwzakrzepowe leczenie antagonistami witaminy K (np. warfaryna) lub heparyną i heparynoidami. Uwaga: dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja w następujący sposób: niska dawka warfaryny (1 mg doustnie, raz dziennie) z PT-INR ≤ 1,5 x ULN jest dozwolona. U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę podczas terapii regorafenibem zgłaszano sporadyczne krwawienia lub podwyższenia PT-INR. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę należy regularnie monitorować zmiany PT, PT-INR lub kliniczne epizody krwawienia; niska dawka kwasu acetylosalicylowego (≤ 100 mg dziennie); profilaktyczne dawki heparyny.

• Stosowanie jakichkolwiek ziołowych środków, które mogą w niebezpieczny sposób wchodzić w interakcje z lekami badawczymi według uznania lekarza prowadzącego lub głównego badacza (np. dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]).
• Aktywna ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ: a) wpływ regorafenibu na ciążę i laktację u ludzi jest nieznany, ale odradza się jego stosowanie, ponieważ istnieją przedkliniczne dowody toksyczności reprodukcyjnej i szkód dla płodu, a szkody dla dzieci karmionych piersią nie można wykluczyć; b) badania toksykologii rozrodczości i rozwoju nie zostały jeszcze przeprowadzone z lorigerlimabem, zgodnie z oczekiwaniami dla tej wczesnej fazy rozwoju klinicznego, zgodnie z ICH S6(R1) (2011) i ICH M3(R2) (2009).
• Znana nadwrażliwość na białka rekombinowane, polisorbat 80 lub jakikolwiek składnik pomocniczy zawarty w formulacji leku Lorigerlimab.