Étude de phase II du régorafénib associé au lorigerlimab chez des patients atteints d'un cancer rectal localisé pMMR/MSS localement récurrent ou en repousse

Critères d'inclusion :

• Confirmation histologique ou anatomopathologique d'un adénocarcinome rectal ou anal (collectivement désigné par « cancer rectal » ou « (adéno)carcinome rectal » dans l'ensemble de ce protocole).
• Statut MSS ou pMMR tel que testé selon les pratiques standard de l'institution. Par exemple, le statut pMMR peut être déterminé par une expression intacte en immunohistochimie des 4 protéines de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) tandis que l'instabilité des microsatellites peut être déterminée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou séquençage de nouvelle génération (NGS).

Remarque : les méthodologies (par exemple, ddPCR, NGS) pour déterminer l'instabilité des microsatellites sur l'ADNc sont acceptables pour l'évaluation de l'éligibilité à l'étude.

• La preuve d'une repousse, confirmée par biopsie, suite à une réponse quasi complète ou complète au moins trois mois après l'achèvement de la thérapie néoadjuvante totale planifiée ou une maladie localement récurrente après une thérapie néoadjuvante totale comme traitement du cancer rectal localisé, à la discrétion du médecin traitant ou du investigateur principal.
• La possibilité d'une résection R0 (complète) du cancer résiduel, à la discrétion du chirurgien, doit être documentée.
• Disposition à subir une biopsie pré-traitement du cancer rectal en repousse ou récurrent qui peut être biopsié de manière sûre et efficace à la discrétion du collaborateur.
• État de performance ECOG de 0 ou 1 (ANNEXE A).
• Capacité à comprendre, volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et respect des procédures de l'étude.
• Capacité à avaler et à retenir les comprimés.

• Fonction organique et médullaire adéquate dans les 28 jours précédant l'enregistrement, telle que définie ci-dessous :

  • numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 x 10³/μL
  • hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • numération plaquettaire ≥ 75 x 10³/μL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure normale (LSN) institutionnelle
  • AST/ALT ≤ 3 x la LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x la LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 40 mL/min en utilisant l'équation de Cockroft-Gault suivante : Clairance de la créatinine (mL/min) = [(140 - âge) x (poids en kg)] / [72 x (créatinine sérique en mg/dL)] [x 0,85 si femme].
• Fonction cardiaque adéquate. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation clinique du risque de fonction cardiaque en utilisant la Classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2 ou mieux.
• Les effets de la combinaison du régorafénib et du lorigerlimab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, certains participants (tels que définis ci-dessous) doivent être disposés à utiliser une contraception (se référer à la Politique d'évaluation de la grossesse, Politique institutionnelle du MD Anderson # CLN1114). Les participantes qui ne sont pas ménopausées (définies comme n'ayant pas eu de règles depuis au moins un an sans cause médicale alternative et confirmées par un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante), c'est-à-dire en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (soit une contraception combinée œstrogène et progestatif, une contraception hormonale uniquement progestative, un dispositif intra-utérin, un système intra-utérin à libération hormonale, ou une occlusion tubaire bilatérale, ou similaire). Pour les hommes, ils doivent avoir subi soit une orchidectomie bilatérale, une vasectomie avec confirmation médicale du succès chirurgical, ou accepter d'utiliser un préservatif masculin s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer qui utilise une méthode de contraception hautement efficace (soit une contraception combinée œstrogène et progestatif, une contraception hormonale uniquement progestative, un dispositif intra-utérin, un système intra-utérin à libération hormonale, ou une occlusion tubaire bilatérale, ou similaire). Une méthode contraceptive à double barrière (utilisation masculine du préservatif et utilisation féminine d'un capuchon, d'un diaphragme ou d'une éponge avec spermicide) est requise pendant l'étude (c'est-à-dire dès le consentement) et jusqu'à 7 mois après la dernière dose des deux médicaments de l'étude pour les femmes en âge de procréer. Si une participante a un partenaire avec confirmation médicale d'une vasectomie chirurgicalement réussie, cela peut être utilisé à la place des critères susmentionnés. Pour les hommes ayant des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer, une contraception est requise pendant l'étude (c'est-à-dire dès le consentement) et jusqu'à 7 mois après la dernière dose de Lorigerlimab, et 4 mois après la dernière dose de Régorafénib.

Critères d'exclusion :

• La présence d'une maladie métastatique à distance au moment du dépistage de l'étude, ou des antécédents de tout cancer colorectal métastatique à distance.
• Une ré-irradiation (un deuxième cycle de radiothérapie définitive) comme traitement définitif pour une maladie localement récurrente après un traitement standard antérieur pour un cancer rectal localisé.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle immunitaires.
• Traitement planifié avec d'autres agents anticancéreux systémiques (par exemple, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie) ou d'autres traitements ne faisant pas partie de la thérapie anticancéreuse spécifiée par le protocole, y compris les agents expérimentaux concomitants de tout type.
• Traitement antérieur avec le régorafénib ou le fruquintinib.
• Traitement avec tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription ou 5 demi-vies de l'agent expérimental (la période la plus longue étant retenue).
• Une condition active nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour d'équivalents prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'enregistrement. Les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement de stéroïdes > 10 mg par jour de prednisone ou équivalents sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active. Un bref cours (moins de 3 semaines) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie au colorant de contraste) ou pour le traitement de conditions non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisé.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie, à la discrétion du médecin traitant ou du investigateur principal, qui peut significativement altérer l'absorption du médicament de l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec absorption intestinale diminuée).
• Des antécédents de perforation gastro-intestinale (note : la perforation liée à la tumeur d'une tumeur primaire réséquée n'est pas applicable), de saignement gastro-intestinal dans les 4 semaines précédant l'enregistrement à l'étude, ou de diverticulite cliniquement significative ou poussée dans les 4 semaines précédant l'enregistrement à l'étude.
• Des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux systémique, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]) ; neuropathie du SNC ou motrice considérée d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave, sclérose en plaques). Remarque : les participants atteints de la maladie de Basedow contrôlée par un supplément/remplacement thyroïdien, de diabète sucré de type 1 insulinodépendant contrôlé par insulinothérapie, ou de toute autre maladie auto-immune contrôlée à la discrétion du médecin traitant ou du investigateur principal sous traitement de remplacement par stéroïdes sont autorisés à participer.
• Des antécédents de pneumonite ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV dans les 12 derniers mois.
• Des antécédents de réaction allergique de grade 3 ou 4 attribuée à une thérapie par anticorps monoclonal humanisé ou humain.
• Des antécédents de greffe allogénique de tissu ou d'organe solide.
• Des antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angine instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronaire ou pose de stent) dans les 6 mois précédant l'enregistrement à l'étude.
• Des antécédents de myocardite.
• Protéinurie persistante de grade 3 NCI-CTCAE. Un résultat de bandelette urinaire de 3+ ou anormal, selon le type de bandelette urinaire utilisée, est autorisé si l'excrétion de protéines (estimée par le rapport protéinurie/créatininurie sur un échantillon d'urine aléatoire) est < 3,5 g/24 h.

• Antécédents de maladie intercurrente non contrôlée, y compris mais sans s'y limiter :

  • Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques au moment de l'initiation du traitement de l'étude.
  • Arythmies cardiaques non contrôlées.
• Plaie non cicatrisante ou ulcère non cicatrisant.
• Procédure chirurgicale majeure ou traumatisme important dans les 28 jours précédant le début du médicament de l'étude. Si les participants ont subi une chirurgie majeure, ils doivent avoir récupéré adéquatement de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer la thérapie.
• Autres tumeurs malignes coexistantes ou maladie maligne antérieure (autre que le cancer colorectal) dans les 3 dernières années, à l'exception du cancer de la thyroïde (papillaire ou folliculaire), des cancers de la peau autres que le mélanome, des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, colorectal, cervical/dysplasie, sein, ou mélanome et toute malignité considérée en rémission complète avant l'entrée dans l'étude pour laquelle aucun traitement supplémentaire n'est requis ou prévu pendant la période de l'étude.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 120 jours précédant le début du traitement de l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera requis pendant l'étude. L'administration de vaccins vivants atténués est donc interdite pendant le traitement de l'étude. Les vaccins inactivés sont autorisés (par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés).
• Maladie distincte coexistante, trouble métabolique, résultat de laboratoire cliniquement significatif, ou toute autre condition que le médecin traitant ou le investigateur principal soupçonne pourrait (a) interdire l'utilisation du produit de recherche, ou (b) exposer le patient à un risque excessif de préjudice.
• Hépatite virale B active connue (c'est-à-dire, HBsAg positif avant l'inscription) ou infection par l'hépatite C. Les patients avec une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (c'est-à-dire, HBsAg négatif, anti-HBc positif, et tests d'ADN du VHB négatifs avant l'inscription) sont éligibles pour cet essai. Les anticorps anti-VHC positifs ne seront éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Tuberculose active connue (antécédents d'exposition ou antécédents de test de TB positif plus présence de symptômes cliniques, de signes physiques ou radiographiques).
• Séropositivité connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) actif. Les patients sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable et un compte de CD4 > 200/unité sont éligibles pour cet essai.
• Utilisation concomitante ou antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude d'inhibiteurs puissants et d'inducteurs de l'activité du CYP3A4 (listés dans l'ANNEXE B). Remarque : les inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 doivent être évités, ou la sélection d'un produit médicament concomitant alternatif, avec un potentiel nul ou minimal d'induire ou d'inhiber le CYP3A4, doit être envisagée.

• Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine) ou avec des héparines et héparinoïdes. Remarque : une anticoagulation prophylactique comme suit est autorisée : faible dose de warfarine (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec un TP-INR ≤ 1,5 x LSN est permis. Des saignements peu fréquents ou des élévations du TP-INR ont été rapportés chez certains sujets prenant de la warfarine pendant le traitement par régorafénib. Par conséquent, les sujets prenant de la warfarine concomitante doivent être surveillés régulièrement pour les changements du TP, TP-INR ou les épisodes de saignement clinique ; faible dose d'aspirine (≤ 100 mg par jour) ; doses prophylactiques d'héparine.

• Utilisation de tout remède à base de plantes qui pourrait interagir de manière non sécuritaire avec les médicaments de l'étude à la discrétion du médecin traitant ou du investigateur principal (par exemple, le millepertuis [Hypericum perforatum]).
• Grossesse active ou allaitement. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude parce que : a) les effets du régorafénib sur la grossesse et l'allaitement chez l'humain sont inconnus mais son utilisation est déconseillée car il existe des preuves précliniques de toxicité reproductive et de dommages fœtaux et les dommages aux enfants allaités ne peuvent être exclus ; b) les études de toxicité reproductive et développementale n'ont pas encore été menées avec le lorigerlimab de manière cohérente avec les attentes pour cette phase précoce de développement clinique conformément à l'ICH S6(R1) (2011) et l'ICH M3(R2) (2009).
• Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes, au polysorbate 80, ou à tout excipient contenu dans la formulation du médicament Lorigerlimab.