Фаза II исследования регорафениба в комбинации с лоригерлимабом у пациентов с локально рецидивирующим или рецидивирующим pMMR/MSS локализованным раком прямой кишки

Критерии включения:

• Гистологическое или патологическое подтверждение аденокарциномы прямой кишки или анального канала (в дальнейшем по тексту протокола именуемые «рак прямой кишки» или «(аденo)карцинома прямой кишки»).
• Статус MSS или pMMR, определенный в соответствии со стандартной практикой учреждения. Например, статус pMMR может быть определен по интактной экспрессии всех 4 белков системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) методом иммуногистохимии, в то время как микросателлитная нестабильность может быть определена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования нового поколения (NGS).

Примечание: методики (например, ddPCR, NGS) для определения микросателлитной нестабильности в циркулирующей опухолевой ДНК допустимы для оценки соответствия критериям исследования.

• Признаки рецидива, подтвержденные биопсией, после почти полного или полного ответа по истечении не менее трех месяцев после завершения запланированной тотальной неоадъювантной терапии, или локально рецидивирующее заболевание после тотальной неоадъювантной терапии в качестве лечения локализованного рака прямой кишки по усмотрению лечащего врача или главного исследователя.
• Должна быть документирована возможность R0 (полной) резекции остаточной опухоли по усмотрению хирурга.
• Готовность пройти предлечебную биопсию рецидивирующего рака прямой кишки, которую можно безопасно и эффективно выполнить по усмотрению сотрудника.
• Индекс эффективности по шкале ECOG 0 или 1 (ПРИЛОЖЕНИЕ А).
• Способность понимать, готовность подписать информированное согласие и соблюдение процедур исследования.
• Способность глотать и удерживать таблетки.

• Адекватная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до регистрации, определяемая следующим образом:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 10³/мкл
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • количество тромбоцитов ≥ 75 x 10³/мкл
  • общий билирубин ≤ 1,5 x верхней границы нормы (ВГН) учреждения
  • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН учреждения
  • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ измеренный ИЛИ рассчитанный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта: Cl креатинина (мл/мин) = [(140 - возраст) x (вес в кг)] / [72 x (сывороточный креатинин в мг/дл)] [x 0,85 для женщин].
• Адекватная сердечная функция. Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании участники должны относиться к классу 2 или лучше.
• Влияние комбинации регорафениба и лоригерлимаба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине некоторые участники (как определено ниже) должны быть готовы использовать контрацепцию (см. Политику оценки беременности Институциональная политика MD Anderson # CLN1114). Женщины-участницы, не находящиеся в постменопаузе (определяемой как отсутствие менструаций в течение至少 одного года без альтернативной медицинской причины и подтвержденное высоким уровнем фолликулостимулирующего гормона), т.е. детородного потенциала, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (либо комбинированную эстроген-прогестиновую контрацепцию, либо только прогестиновую гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, внутриматочную гормональную систему, либо двустороннюю окклюзию маточных труб или аналогичное). Мужчины должны либо перенести двустороннюю орхиэктомию, вазэктомию с медицинским подтверждением успеха операции, либо согласиться использовать мужской презерватив при половом акте с женщиной детородного потенциала, которая использует высокоэффективный метод контрацепции (либо комбинированную эстроген-прогестиновую контрацепцию, либо только прогестиновую гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, внутриматочную гормональную систему, либо двустороннюю окклюзию маточных труб или аналогичное). Двойной барьерный метод контрацепции (использование мужчиной презерватива и женщиной колпачка, диафрагмы или губки со спермицидом) требуется во время исследования (т.е. с момента согласия) и в течение 7 месяцев после последней дозы обоих исследуемых препаратов для женщин детородного потенциала. Если у женщины-участницы есть партнер с медицинским подтверждением успешной вазэктомии, это может использоваться вместо вышеуказанных критериев. Для мужчин, вступающих в половой акт с женщиной детородного потенциала, контрацепция требуется во время исследования (т.е. с момента согласия) и в течение 7 месяцев после последней дозы Лоригерлимаба и 4 месяцев после последней дозы Регорафениба.

Критерии исключения:

• Наличие отдаленных метастазов на момент скрининга исследования или анамнез любого отдаленного метастатического колоректального рака.
• Повторное облучение (второй курс радикальной лучевой терапии) в качестве радикальной терапии локально рецидивирующего заболевания после предыдущей стандартной терапии локализованного рака прямой кишки.
• Предыдущее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антителами или любыми другими антителами или препаратами, специфически нацеленными на T-клеточную ко-стимуляцию или иммунные контрольные точки.
• Планируемое лечение другими системными противоопухолевыми агентами (например, химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия) или другими видами лечения, не входящими в противоопухолевую терапию, указанную в протоколе, включая сопутствующие исследуемые агенты любого типа.
• Предыдущее лечение регорафенибом или фруквинтинибом.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения или 5 периодов полувыведения исследуемого агента (в зависимости от того, что дольше).
• Активное состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневно в пересчете на преднизолон), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до регистрации. Участникам разрешено использование топических, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией). Заместительные дозы стероидов > 10 мг ежедневно преднизолона или эквивалентов разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Краткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном) разрешен.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, по усмотрению лечащего врача или главного исследователя, которое может существенно изменить абсорбцию исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со сниженной кишечной абсорбцией).
• Анамнез перфорации ЖКТ (примечание: опухолевая перфорация резецированной первичной опухоли не применима), желудочно-кишечного кровотечения в течение 4 недель до регистрации в исследовании, или клинически значимого дивертикулита или обострения в течение 4 недель до регистрации в исследовании).
• Анамнез воспалительного заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), симптоматического аутоиммунного заболевания (например, ревматоидный артрит, системная прогрессирующая склеродермия, системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); ЦНС или моторной нейропатии, считающейся аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и миастения гравис, рассеянный склероз). Примечание: участники с болезнью Грейвса, контролируемой тиреоидными добавками/замещением, инсулинозависимым сахарным диабетом 1 типа, контролируемым инсулинотерапией, или любым другим аутоиммунным заболеванием, контролируемым по усмотрению лечащего врача или главного исследователя на фоне заместительной стероидной терапии, могут участвовать.
• Анамнез пневмонита, потребовавшего приема пероральных или внутривенных стероидов в течение последних 12 месяцев.
• Анамнез аллергической реакции 3 или 4 степени, связанной с терапией гуманизированными или человеческими моноклональными антителами.
• Анамнез предшествующей аллогенной трансплантации ткани или твердого органа.
• Анамнез острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, коронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании.
• Анамнез миокардита.
• Стойкая протеинурия степени 3 по NCI-CTCAE. Результат тест-полоски мочи 3+ или аномальный, в зависимости от типа используемой тест-полоски, допустим, если экскреция белка (оцененная по соотношению белок/креатинин в моче в случайном образце мочи) составляет <3,5 г/24 ч.

• Анамнез неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая активная инфекция, требующая антибиотиков на момент начала исследования.
  • Неконтролируемые сердечные аритмии.
• Незаживающая рана или незаживающая язва.
• Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Если участники перенесли крупную операцию, они должны адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
• Другие сопутствующие злокачественные новообразования или перенесенные злокачественные заболевания (кроме колоректального рака) в течение последних 3 лет, за исключением рака щитовидной железы (папиллярного или фолликулярного), немеланомных раков кожи, следующих in situ раков: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, молочной железы или меланомы, и любого злокачественного новообразования, находящегося в полной ремиссии до включения в исследование, для которого не требуется или не ожидается дополнительной терапии в течение периода исследования.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 120 дней до начала исследования или ожидание, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Таким образом, введение живых аттенуированных вакцин запрещено во время исследования. Инактивированные вакцины разрешены (например, инактивированные вакцины против гриппа).
• Сопутствующее отдельное заболевание, метаболическое расстройство, клинически значимый лабораторный результат или любое другое состояние, которое, по мнению лечащего врача или главного исследователя, может (a) запретить использование исследуемого продукта или (b) подвергнуть пациента неоправданному риску вреда.
• Известная активная вирусная инфекция гепатита B (т.е. HBsAg положительный до включения) или инфекция гепатита C. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией вируса гепатита B (т.е. HBsAg отрицательный, anti-HBc положительный и отрицательные тесты на ДНК HBV до включения) имеют право на участие в этом исследовании. Anti-HCV антитела положительные будут иметь право на участие только если ПЦР отрицательна на РНК HCV.
• Известный активный туберкулез (анамнез контакта или история положительного теста на ТБ плюс наличие клинических симптомов, физических или рентгенологических находок).
• Известная положительность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Пациенты на эффективной антиретровирусной терапии с неопределяемой вирусной нагрузкой и количеством CD4 >200/ед. имеют право на участие в этом исследовании.
• Сопутствующее или предшествующее использование в течение 2 недель до начала исследования сильных ингибиторов и индукторов активности CYP3A4 (перечислены в ПРИЛОЖЕНИИ B). Примечание: индукторов и ингибиторов CYP3A4 следует избегать, или следует рассмотреть выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции или ингибирования CYP3A4.

• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина K (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами. Примечание: разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия следующим образом: низкие дозы варфарина

  (1 мг перорально, один раз в день) с МНО ≤ 1,5 x ВГН разрешены. У некоторых субъектов, принимавших варфарин во время терапии регорафенибом, сообщалось о редких кровотечениях или повышении МНО. Поэтому субъекты, принимающие сопутствующий варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, МНО или клинических эпизодов кровотечения; низкие дозы аспирина (≤ 100 мг ежедневно); профилактические дозы гепарина.

• Использование любых растительных средств, которые могут небезопасно взаимодействовать с исследуемыми препаратами по усмотрению лечащего врача или главного исследователя (например, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]).
• Активная беременность или кормление грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что: a) влияние регорафениба на беременность и лактацию у людей неизвестно, но его использование не рекомендуется, поскольку существуют доклинические данные о репродуктивной токсичности и вреде для плода, и вред для детей на грудном вскармливании не может быть исключен; b) исследования репродуктивной и развивающей токсичности для лоригерлимаба еще не проводились в соответствии с ожиданиями для этой ранней фазы клинической разработки в соответствии с ICH S6(R1) (2011) и ICH M3(R2) (2009).
• Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам, полисорбату 80 или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме Лоригерлимаба.