Fáze II klinického hodnocení Regorafenibu v kombinaci s Lorigerlimabem u pacientů s lokálně recidivujícím nebo znovu rostoucím lokalizovaným kolorektálním karcinomem pMMR/MSS

Kritéria zařazení:

• Histologické nebo patologické potvrzení adenokarcinomu rekta nebo anu (v tomto protokolu souhrnně označované jako "kolorektální karcinom" nebo "kolorektální (adeno)karcinom").
• Status MSS nebo pMMR testovaný podle standardní institucionální praxe. Například status pMMR lze určit intaktní expresí pomocí imunohistochemie všech 4 proteinů opravy neshod (MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2), zatímco mikrosatelitovou nestabilitu lze určit polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo sekvenováním nové generace (NGS).

Poznámka: metodiky (např. ddPCR, NGS) pro stanovení mikrosatelitové nestability na ctDNA jsou pro hodnocení způsobilosti pro studii přijatelné.

• Důkaz o opětovném růstu, potvrzený biopsií, po téměř úplné nebo úplné odpovědi alespoň tři měsíce po dokončení plánované totální neoadjuvantní terapie nebo lokálně recidivující onemocnění po totální neoadjuvantní terapii jako léčbě lokalizovaného kolorektálního karcinomu dle uvážení ošetřujícího lékaře nebo hlavního vyšetřovatele.
• Musí být dokumentován potenciál pro R0 (kompletní) resekci reziduálního karcinomu dle uvážení chirurga.
• Ochota podstoupit předléčebnou biopsii opětovně rostoucího nebo recidivujícího kolorektálního karcinomu, kterou lze bezpečně a účinně provést dle uvážení spolupracovníka.
• ECOG výkonnostní status 0 nebo 1 (DODATEK A).
• Schopnost porozumět, ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dodržování studijních procedur.
• Schopnost polykat a udržet tablety.

• Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně do 28 dnů před registrací definovaná následovně:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10³/μl
  • hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • počet trombocytů ≥ 75 × 10³/μl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST/ALT ≤ 3 × institucionální ULN
  • Serumový kreatinin ≤ 1,5 × institucionální ULN NEBO změřená NEBO vypočítaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min pomocí následující Cockroft-Gaultovy rovnice: CrCl (ml/min) = [(140 - věk) × (hmotnost v kg)] ÷ [72 × (serumový kreatinin v mg/dl)] [× 0,85 pokud žena].
• Adekvátní srdeční funkce. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami musí mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New Yorské srdeční asociace. Pro způsobilost pro tuto studii musí být účastníci ve třídě 2 nebo lepší.
• Účinky kombinace regorafenibu a lorigerlimabu na vyvíjející se lidský plod jsou neznámé. Z tohoto důvodu musí někteří účastníci (definovaní níže) být ochotni používat antikoncepci (odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ženské účastnice, které nejsou postmenopauzální (definováno jako absence menstruace po dobu alespoň jednoho roku bez alternativní lékařské příčiny a potvrzené vysokou hladinou folikuly stimulujícího hormonu), tj. v reprodukčním věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (kombinovaná estrogen-progestogenní antikoncepce, pouze progestogenní hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, nitroděložní hormonální systém nebo oboustranná tubární okluze nebo podobné). Pro muže musí mít buď podstoupěnou oboustrannou orchiektomii, vasektomii s lékařským potvrzením chirurgického úspěchu, nebo souhlasit s používáním mužského kondomu pokud se zapojují do sexuální aktivity se ženou v reprodukčním věku, která používá vysoce účinnou metodu antikoncepce (kombinovaná estrogen-progestogenní antikoncepce, pouze progestogenní hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, nitroděložní hormonální systém nebo oboustranná tubární okluze nebo podobné). Dvojitá bariérová antikoncepční metoda (použití kondomu mužem a použití pesarů, diafragmat nebo houbiček se spermicidem ženou) je vyžadována během studie (tj. od okamžiku souhlasu) a po dobu 7 měsíců po poslední dávce obou studijních léků pro ženy v reprodukčním věku. Pokud má ženská účastnice partnera s lékařsky potvrzenou chirurgicky úspěšnou vasektomií, lze to použít namísto výše uvedených kritérií. Pro muže zapojené do sexuální aktivity se ženou v reprodukčním věku je antikoncepce vyžadována během studie (tj. od okamžiku souhlasu) a po dobu 7 měsíců po poslední dávce Lorigerlimabu a 4 měsíců po poslední dávce Regorafenibu.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost vzdáleného metastatického onemocnění v době screeningu studie nebo anamnéza jakéhokoli vzdáleného metastatického kolorektálního karcinomu.
• Re-ozařování (druhý kurz definitivní radioterapie) jako definitivní terapie pro lokálně recidivující onemocnění po předchozí standardní terapii pro lokalizovaný kolorektální karcinom.
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky cíleným na T-buněčnou kostimulaci nebo imunitní checkpoint dráhy.
• Plánovaná léčba jinými systémovými protinádorovými látkami (např. chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie) nebo jinými léčbami, které nejsou součástí protokolem specifikované protinádorové terapie včetně současných investigačních látek jakéhokoli typu.
• Předchozí léčba regorafenibem nebo fruquintinibem.
• Léčba jakýmkoli investigačním lékem do 30 dnů před zařazením nebo 5 poločasů investigační látky (podle toho, co je delší).
• Aktivní stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně v ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od registrace. Účastníkům je povoleno použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí). Náhradní dávky steroidů > 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentů jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění. Krátký (méně než 3 týdny) kurz kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní látku) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. reakce opožděné přecitlivělosti způsobená kontaktním alergenem) je povolen.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, dle uvážení ošetřujícího lékaře nebo hlavního vyšetřovatele, které může významně alterovat absorpci studijního léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí).
• Anamnéza gastrointestinální perforace (poznámka: nádorem způsobená perforace resekovaného primárního nádoru se nevztahuje), gastrointestinálního krvácení do 4 týdnů před registrací do studie nebo klinicky významné divertikulitidy nebo vzplanutí do 4 týdnů před registrací do studie).
• Anamnéza zánětlivého střevního onemocnění (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), symptomatického autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritidy, systémové progresivní sklerodermie, systémového lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitidy [např. Wegenerova granulomatóza]); CNS nebo motorické neuropatie považované za autoimunitního původu (např. Guillain-Barrého syndrom a myasthenia gravis, roztroušená skleróza). Poznámka: účastníci s Gravesovou chorobou, která je kontrolována suplementací/náhradou štítné žlázy, diabetem 1. typu závislým na inzulínu, který je kontrolován inzulínovou terapií, nebo jakýmkoli jiným autoimunitním onemocněním, které je kontrolováno dle uvážení ošetřujícího lékaře nebo hlavního vyšetřovatele při substituční steroidní terapii, jsou povoleni k účasti.
• Anamnéza pneumonitidy, která vyžadovala perorální nebo intravenózní steroidy v posledních 12 měsících.
• Anamnéza alergické reakce stupně 3 nebo 4 přisuzované humanizované nebo humánní monoklonální protilátkové terapii.
• Anamnéza předchozí transplantace alogenní tkáně nebo solidního orgánu.
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, koronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) do 6 měsíců před registrací do studie.
• Anamnéza myokarditidy.
• Perzistující proteinurie stupně NCI-CTCAE 3. Výsledek močového testačního papírku 3+ nebo abnormální, v závislosti na typu použitého močového testačního proužku, je povolen pokud je vylučování bílkovin (odhadnuto poměrem bílkovina/kreatinin v náhodném vzorku moči) < 3,5 g/24 hod.

• Anamnéza nekontrolovaného průběžného onemocnění včetně, ale neomezující se na:

  • Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující antibiotika v době zahájení studijní léčby.
  • Nekontrolované srdeční arytmie.
• Nehojící se rána nebo nehojící se vřed.
• Hlavní chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zahájením studijní medikace. Pokud účastníci podstoupili velký chirurgický výkon, musí se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením terapie.
• Jiné současně existující malignity nebo předchozí maligní onemocnění (jiné než kolorektální karcinom) v posledních 3 letech kromě karcinomu štítné žlázy (papilárního nebo folikulárního), nemelanomových kožních karcinomů, následujících in situ karcinomů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, děložního čípku/dysplazie, prsu nebo melanomu a jakéhokoli maligního onemocnění považovaného za v úplné remisi před vstupem do studie, pro které není během studie vyžadována nebo očekávána žádná další terapie.
• Podání živé atenuované vakcíny do 120 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude vyžadována během studie. Podávání živých atenuovaných vakcín je proto během studijní léčby zakázáno. Inaktivované vakcíny jsou povoleny (například inaktivované vakcíny proti chřipce).
• Současně existující samostatné onemocnění, metabolická porucha, klinicky významný laboratorní výsledek nebo jakýkoli jiný stav, který ošetřující lékař nebo hlavní vyšetřovatel podezřívá, že může (a) zakázat použití investigačního produktu, nebo (b) vystavit pacienta nepřiměřenému riziku poškození.
• Známá aktivní virová hepatitida B (tj. HBsAg pozitivní před zařazením) nebo infekce hepatitidou C. Pacienti s minulou nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (tj. HBsAg negativní, anti-HBc pozitivní a testy HBV DNA negativní před zařazením) jsou pro tuto studii způsobilí. Anti-HCV protilátka pozitivní bude způsobilá pouze pokud je PCR negativní na HCV RNA.
• Známá aktivní tuberkulóza (anamnéza expozice nebo anamnéza pozitivního testu na TB plus přítomnost klinických příznaků, fyzických nebo radiografických nálezů).
• Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní syndrom získané imunodeficience (AIDS). Pacienti na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží a počtem CD4 >200/jednotku jsou pro tuto studii způsobilí.
• Současné nebo předchozí užití silných inhibitorů a induktorů aktivity CYP3A4 do 2 týdnů před zahájením studijní léčby (uvedeno v DODATKU B). Poznámka: induktory a inhibitory CYP3A4 by měly být avoided, nebo by měl být zvážen výběr alternativního souběžného léčivého přípravku s žádným nebo minimálním potenciálem indukovat nebo inhibovat CYP3A4.

• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin) nebo hepariny a heparinoidy. Poznámka: profylaktická antikoagulace následovně je povolena: nízká dávka warfarinu

  (1 mg perorálně, jednou denně) s PT-INR ≤ 1,5 × ULN je povolena. U některých subjektů užívajících warfarin během léčby regorafenibem byly hlášeny ojedinělé krvácení nebo elevace PT-INR. Proto by měly být subjekty užívající souběžný warfarin pravidelně monitorovány na změny PT, PT-INR nebo klinické epizody krvácení; nízká dávka aspirinu (≤ 100 mg denně); profylaktické dávky heparinu.

• Použití jakéhokoli bylinného přípravku, který by mohl nebezpečně interagovat se studijními léky dle uvážení ošetřujícího lékaře nebo hlavního vyšetřovatele (např. třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]).
• Aktivní těhotenství nebo kojení. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny protože: a) účinky regorafenibu na těhotenství a laktaci u lidí jsou neznámé, ale jeho užívání se nedoporučuje, protože existují preklinické důkazy o reprodukční toxicitě a poškození plodu a nelze vyloučit poškození kojených dětí; b) reprodukční a vývojové toxikologické studie s lorigerlimabem dosud nebyly provedeny v souladu s očekáváními pro tuto ranou fázi klinického vývoje podle ICH S6(R1) (2011) a ICH M3(R2) (2009).
• Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny, polysorbát 80 nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formulaci Lorigerlimabu.