Vedlikehold Zanzalintinib og Durvalumab hos deltakere med avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må ha radiografisk, histologisk eller cytologisk bekreftet leverkreft. Deltakere må ha avansert kreft (metastatisk eller ikke-operabel) som krever systemisk behandling.
• Deltakere må være behandlet med tremelimumab pluss durvalumab og ha stabil sykdom eller respons på behandlingen. Deltakere må ha mottatt 2 til 5 doser durvalumab før oppstart av behandling i klinisk studie.
• Alder >18 år. Fordi det ikke foreligger doserings- eller bivirkningsdata for bruk av durvalumab i kombinasjon med zanzalintinib hos deltakere ≤18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0-2.

• Deltakere må ha normal organ- og beinmargsfunksjon som definert nedenfor basert på at alle følgende laboratoriekriterier er oppfylt innen 14 dager før første dose av studibehandling:

  • Absolutt neutrofilantall ≥ 1.500/mcL (uten støtte fra granulocytkolonistimulerende faktor innen 2 uker før innsamling av screeninglaboratorieprøve)
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) uten blodoverføring innen 2 uker før innsamling av screeninglaboratorieprøve.
  • Blodplater ≥ 75.000/mcL
  • Totalt bilirubin < 2,0 mg/dL eller <2x øvre normalgrense (ULN), avhengig av hva som er høyest
  • AST (SGOT) ≤ 5 X institusjonell øvre normalgrense
  • ALT (SGPT) ≤ 5 X institusjonell øvre normalgrense
  • Kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved bruk av Cockcroft Gault-ligningen
  • Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,7 og/eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN.
  • Serumalbumin minst 2,5 g/dL for Child-Pugh A
  • Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin
• Child Pugh Score A 5-6
• Deltakere må ha evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Minst en indekslesjon som er målebar basert på RECIST 1.1.
• Tilbakegang til utgangspunkt eller ≤ Grad 1 alvorlighet (CTCAE v5) fra bivirkninger, inkludert immunrelaterte bivirkninger (irAEs), relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkning(er) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile med støtteterapi (f.eks. fysiologisk erstatning av kortikosteroid). Lavgradige eller kontrollerte toksisiteter som alopecia, ≤ Grad 2 fatigue, ≤ Grad 2 hypomagnesemi, ≤ Grad 2 nevropati er tillatt)

• Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjonsmetode under studien og i følgende perioder etter siste dose zanzalintinib eller durvalumab, avhengig av hva som ble gitt sist. En ekstra prevensjonsmetode, som en barrieremetode (f.eks. kondom), er påkrevd. I tillegg må menn samtykke i ikke å donere sæd og kvinner må samtykke i ikke å donere egg (ova, oocyt) til reproduksjonsformål i de samme periodene.

  • i 186 dager etter siste dose zanzalintinib eller durvalumab for kvinner med barnepotensial (WOCBP) eller i 96 dager etter siste dose zanzalintinib eller durvalumab for menn
• Kvinnelige deltakere med barnepotensial må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige deltakere anses å ha barnepotensial med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausalt status (definert som 12 måneders amenoré hos kvinne > 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serum follikkelstimulerende hormon [FSH]-nivå > 40 mIU/mL for å bekrefte menopause). Merk: Dokumentasjon kan inkludere gjennomgang av medisinsk journal, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av studiestedspersonell.

Eksklusjonskriterier:

• Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG)-slange.
• Deltakere som mottar andre undersøkende legemidler samtidig for kreftbehandling.
• Deltakere med ubehandlede hjernemetastaser/CNS-sykdom vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre vurderingen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Historie med transplantasjon av fast organ eller allogen stamcelle.

• Deltakere med ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelser eller psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense samsvar med studiekrav. Dette inkluderer ustabile eller forverrede kardiovaskulære lidelser:

  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikkelflimmer, ventrikkelfibrillering, Torsades de pointes).
  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BT) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
  • Hjerneslag (inkludert transitorisk iskemisk attack [TIA]), hjerteinfarkt eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose av studibehandling.
  • Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hendelser innen 3 måneder før første dose av studibehandling.
  • Merk: Deltakere med diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose av studibehandling uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet. Merk: Deltakere som ikke krever tidligere antikoagulasjonsbehandling kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av hovedforskeren.
  • Tidligere historie med myokarditt.
  • Gastrointestinale (GI) forstyrrelser assosiert med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:
  • Svulster som invaderer GI-traktet fra eksterne innvoller
  • Aktiv magesårssykdom, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt, eller akutt pankreatitt
  • Akutt obstruksjon av tarmen, mageutløp eller pankreas- eller gallekanal innen 6 måneder før første dose med mindre årsaken til obstruksjon er definitivt håndtert og deltakeren er asymptomatisk
  • Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal absess innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig healing av en intraabdominal absess må bekreftes før første dose av studibehandling.
  • Kjente gastriske eller esofageale varicer
  • Aszitt, pleural effusion eller perikardial væske som krever drenering siste 4 uker

• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merk: Profylaktisk antimikrobiell behandling (antibiotika, antimykotika, antiviral) er tillatt.

  • Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS)-relatert sykdom bortsett fra deltakere som oppfyller alle følgende kriterier: (1) på stabil antiretroviral terapi; (2) CD4+ T-celleantall ≥ 200/µL; og (3) udetekterbar viral last. Merk: HIV-testing vil bli utført ved screening hvis og etter hva lokal forskrift krever. Merk: For å være kvalifisert, må deltakere som tar CYP-hemmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-indusere (efavirenz) bytte til et annet regime som ikke inkluderer disse legemidlene 7 dager før start av studibehandling. Antiretroviral terapi (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før første dose. Merk: CD4+ T-celleantall og viral last overvåkes etter standard praksis av den lokale helsetjenestetilbyderen. Følgende sykdommer/tilstander er også ekskludert
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/beinfraktur. Merk: ikke-helende sår eller sår er tillatt hvis forårsaket av svulst-assosierte hudlesjoner.
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Farmakologisk ikke-kompensert, symptomatisk hypotyreose.
  • Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse
• Tidligere behandling med tyrosinkinasehemmere for HCC
• Annen malignitet som krever aktiv terapi og etter forskerens vurdering vil forstyrre overvåkning av radiologiske vurderinger av respons på undersøkelsesprodukt, innen 2 år før første dose av studibehandling, bortsett fra overfladiske hudkreftformer, eller lokaliserte, lavgradige svulster ansett som helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfeldig diagnostisert prostatakreft er tillatt hvis vurdert som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen de siste 3 månedene eller dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider (prednison >10 mg daglig oralt) eller immunosuppressive midler. Deltakere med durvalumab-relatert bivirkning kan inkluderes i studien så lenge deltakerne ikke krever prednison (eller ekvivalent) > 20 mg daglig dosering.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi durvalumab og zanzalintinib har potensial for teratogene effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos diebarn sekundært til behandling av moren, bør amming avsluttes hvis moren behandles i klinisk studie. Disse potensielle risikoene kan også gjelde andre midler som brukes i denne studien.
• Stråleterapi for beinmetastaser innen 2 uker, annen stråleterapi innen 4 uker før første dose av studibehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studibehandling. Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere stråleterapi er ikke kvalifisert.

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhemmere) og platelethemmere (f.eks. klopidogrel). Merk: Deltakere må ha avsluttet orale antikoagulantia innen 3 dager eller 5 halveringstider før første dose av studibehandling, avhengig av hva som er lengst. Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardioproteksjon (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hemmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltakere uten kjente hjernemetastaser som er på stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose av studibehandling uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet.
• Komplementære medisiner (f.eks. urtetepper eller tradisjonell kinesisk medisin) for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før første dose av studibehandling.
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptysé av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studibehandling.
• Lesjoner som invaderer store blodkar inkludert, men ikke begrenset til, vena cava inferior, lungearterie eller aorta. Merk: Deltakere med intravaskulær svulstutvidelse (f.eks. svulsttrombus i nyrevene eller vena cava inferior) kan være kvalifisert etter godkjenning fra hovedforskeren. Deltakere med involvering av portvenen eller levengefas er tillatt å delta.

• Korrigert QT-intervall beregnet ved Fridericia-formelen (QTcF) > 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose av studibehandling.

  • Merk: Triplikat EKG-evalueringer vil bli utført og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å bestemme kvalifikasjon.
• Historie med psykisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å følge protokollkrav eller gi informert samtykke.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet for komponenter i studibehandlingsformuleringene.
• Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Merk: Deltakere med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstattelse, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjentas i fravær av en ekstern utløser, har lov til å delta.
• Kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon hvis støttet av klinisk eller radiologisk evidens for sykdom.
• Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitt obliterans), legemiddelindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT-skanning. Historie med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Fritt tyroksin (FT4) utenfor laboratoriets normale referanseområde. Asymptomatiske deltakere med FT4-abnormaliteter kan være kvalifisert etter godkjenning fra hovedforskeren.
• Administrering av levende, attenuert vaksine innen 30 dager før første dose av studibehandling.
• Dokumentert hepatisk encefalopati (HE) innen 6 måneder før første dose av studibehandling.
• Klinisk meningsfull aszitt (dvs. aszitt som krever gjentatte paracenteser) innen 6 måneder før første dose av studibehandling.
• Deltakere som har mottatt lokal antikreftbehandling inkludert kirurgi, PEI, RFA, MWA, transarteriell kemoembolisering (TACE) eller transarteriell radioembolisering (TARE) innen 28 dager før første dose av studibehandling. Stor kirurgi (f.eks. GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studibehandling. Tidligere laparoskopiske operasjoner (f.eks. nefrektomi) innen 4 uker før første dose av studibehandling. Mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) innen 5 dager før første dose av studibehandling. Fullstendig sårheling fra stor eller liten kirurgi må ha skjedd minst før første dose av studibehandling.